Les sénolytiques et l'exercice éliminent tous deux les cellules cardiaques vieillissantes et restaurent la fonction cardiaque

Le vieillissement cardiaque est en grande partie alimenté par l'accumulation de cellules sénescentes — cardiomyocytes, fibroblastes et cellules endothéliales entrés en arrêt irréversible du cycle cellulaire, sécrétant des facteurs pro-inflammatoires (le SASP) et altérant la relaxation ventriculaire ainsi que la contractilité. Malgré des preuves croissantes que les sénolytiques et l'exercice aérobie réduisent indépendamment la sénescence dans divers tissus, aucune étude n'avait évalué l'un ou l'autre comme stratégie cardiaque préventive à long terme, et aucune ne les avait combinés. Cette étude des universités McMaster et Brock est la première à faire les deux, en appliquant des interventions pendant 9 mois chez des souris vieillissantes — la plus longue étude sénolytique cardiaque à ce jour.

Des souris C57BL/6N mâles et femelles âgées de 12 mois ont été randomisées en quatre groupes et traitées jusqu'à l'âge de 21 mois : contrôle véhicule (VEH, n=12), exercice aérobie sur tapis roulant (EX, n=11), sénolytiques dasatinib + quercétine (SEN, n=15), ou les deux combinés (SENEX, n=16). Une cohorte distincte de jeunes souris (4 mois) a servi de référence. La sénescence a été quantifiée au niveau unicellulaire par immunofluorescence pour p16, p21 et γ-H2AX dans les cardiomyocytes et les cellules interstitielles. La fonction cardiaque a été évaluée par échographie haute fréquence, incluant la fraction d'éjection, le raccourcissement fractionnel, le rapport E/A (indice diastolique) et l'indice de performance myocardique (MPI). L'expression protéique à l'échelle du cœur entier de p16, p21 et des composants du SASP a également été mesurée par Western blot.

Les trois interventions — EX, SEN et SENEX — ont significativement réduit la proportion de cardiomyocytes et de cellules interstitielles p16+, p21+ et γ-H2AX+ par rapport aux souris VEH (p<0,05 pour toutes). Par exemple, la charge en cardiomyocytes sénescents était substantiellement plus faible dans les groupes traités, approchant les niveaux observés chez les jeunes souris. La fonction diastolique, mesurée par le rapport E/A, était significativement plus élevée dans les groupes EX, SEN et SENEX par rapport à VEH (p<0,05), reflétant une meilleure relaxation ventriculaire. La fraction d'éjection et le raccourcissement fractionnel étaient également significativement améliorés dans tous les groupes d'intervention par rapport à VEH (p<0,05). L'indice de performance myocardique — une mesure composite des délais systolique et diastolique — était significativement meilleur dans les groupes traités, indiquant une efficacité myocardique globalement préservée.

Un résultat nul important est que la combinaison des sénolytiques avec l'exercice (SENEX) n'a produit aucune amélioration additive ou synergique par rapport à l'une ou l'autre intervention seule, pour aucun des paramètres mesurés. Cela remet en question l'hypothèse selon laquelle les deux stratégies opèrent par des mécanismes suffisamment distincts pour potentialiser leurs effets. À l'échelle du cœur entier, l'analyse par Western blot a montré que l'expression protéique de p16 et p21 augmentait avec l'âge chez les souris VEH, mais n'était pas significativement modifiée par aucune intervention, et les marqueurs du SASP (IL-6, TNF-α, NF-κB, TGF-β) étaient similairement inchangés. Cette dissociation entre l'élimination de la sénescence au niveau cellulaire et l'expression protéique à l'échelle du tissu entier constitue une mise en garde méthodologique importante : le comptage cellulaire par immunofluorescence a détecté des effets des interventions que les dosages protéiques en masse n'ont pas saisis, soulignant la valeur d'une résolution unicellulaire dans la recherche sur la sénescence.

Les données anthropométriques n'ont montré aucune différence significative de poids corporel, de poids cardiaque relatif ou de masse ventriculaire gauche entre les groupes d'intervention âgés, excluant l'hypertrophie cardiaque comme facteur confondant. La fréquence cardiaque était légèrement élevée dans le groupe SENEX par rapport aux jeunes souris, mais par ailleurs cohérente. La durée de 9 mois de l'étude — plus de quatre fois supérieure à celle des études cardiaques D+Q précédentes — apporte des preuves inédites qu'un traitement sénolytique chronique est à la fois faisable et efficace sans remodelage structurel indésirable apparent. Ces résultats établissent fermement l'exercice aérobie à long terme et les sénolytiques D+Q comme des stratégies mécanistiquement fondées pour atténuer le dysfonctionnement cardiaque lié à l'âge, et ouvrent la voie à des essais translationnels chez l'humain.