Le médicament sénolytique ABT-263 inverse la chimiorésistance induite par la sénescence provoquée par le docétaxel dans le cancer de la prostate

**Pourquoi c'est important :** Les mutations de *RB1* sont présentes dans environ 21 % des cancers de la prostate résistants à la castration métastatiques (mCRPC) et jusqu'à 70 % des cancers de la prostate neuroendocrines (NEPC), représentant l'une des populations cliniquement les plus agressives et les plus réfractaires aux traitements. Il est urgent de comprendre comment la chimiothérapie standard interagit avec cette vulnérabilité génétique afin d'améliorer les résultats cliniques.

**Ce qui a été étudié :** L'équipe a utilisé plusieurs modèles complémentaires — données cliniques du TCGA, immunohistochimie sur tissu prostatique humain, cellules murines RM-1 chez des souris C57BL/6 (avec castration et docetaxel), cellules humaines PC-3 et 22RV1 en xénogreffes chez des souris BALB/c-nu, ainsi que des tests in vitro détaillés — afin de cartographier le comportement de la sénescence induite par le docetaxel (DIS) dans les contextes de déficience en *RB1* (shRB1) par rapport aux contextes *RB1* intact dans le mCRPC. Le séquençage RNA, les tests ChIP, les rapporteurs à double luciférase, l'immunofluorescence, la cytométrie en flux et le docking moléculaire ont été utilisés pour définir les mécanismes.

**Principaux résultats :** L'expression de *RB1* était inversement corrélée au score de Gleason et aux métastases ganglionnaires dans les données TCGA et les échantillons de tissus humains. Dans les modèles déficients en *RB1*, le docetaxel induisait toujours la sénescence — mais via une voie dépendante de p27Kip1 (et non de p21/p16), indiquant une voie de sénescence indépendante de *RB1*. De manière cruciale, cet état shRB1-DIS s'est révélé bien plus dangereux : il favorisait les métastases hépatiques, régulait à la hausse les marqueurs neuroendocrines (SYP, NSE, CD44) et générait un SASP pro-tumorigène enrichi comprenant IL-1α, CCL5, CCL20, MMP3 et notamment IL-20. Un nouvel axe de signalisation FOXA1-IL-20-IL20Rβ a été identifié, par lequel IL-20 induisait la polarisation des macrophages vers un phénotype immunosuppresseur de type M2. L'agent sénolytique ABT-263 (navitoclax) a éliminé sélectivement les cellules shRB1-DIS, supprimé les facteurs du SASP — en particulier IL-20 —, inversé la polarisation des macrophages M2, réduit l'agressivité tumorale et restauré la sensibilité au docetaxel. Le docking moléculaire a confirmé une liaison directe à haute affinité de ABT-263 dans la poche protéique de IL-20, suggérant un double mécanisme d'action au-delà de l'inhibition de la famille BCL-2.

**Implications :** Ces résultats recadrent la sénescence induite par le docetaxel dans le mCRPC déficient en *RB1* non pas comme un bénéfice thérapeutique, mais comme un état délétère favorisant la résistance. L'ajout d'un sénolytique tel que ABT-263 aux schémas thérapeutiques à base de docetaxel pourrait neutraliser cet effet indésirable, supprimer l'échappement immunitaire via la reprogrammation des macrophages et prévenir la progression vers le NEPC — une issue actuellement non traitable. L'axe FOXA1-IL-20-IL20Rβ émerge comme une nouvelle cible thérapeutique actionnable.

**Limites :** L'étude repose sur des modèles par extinction (*knockdown*) plutôt que par invalidation totale (*knockout*) de *RB1*, et les modèles de xénogreffes humaines utilisaient des souris immunodéprimées, ce qui limite la fidélité du microenvironnement immunitaire. Les données de docking moléculaire concernant la liaison ABT-263/IL-20 sont computationnelles et nécessitent une validation expérimentale. La translation clinique nécessitera des organoïdes dérivés de patients et, à terme, des essais cliniques.