Les cellules souches sénescentes entraînent une redistribution des graisses différente selon les tissus au cours du vieillissement

**Pourquoi c'est important** Le vieillissement modifie systématiquement la répartition des graisses dans l'organisme : le tissu adipeux sous-cutané diminue tandis que les graisses s'accumulent de façon ectopique dans le muscle squelettique et la moelle osseuse. Cette redistribution est associée à la résistance à l'insuline, à une mobilité réduite et à l'ostéoporose. Malgré son importance clinique, les mécanismes cellulaires à l'origine de ce phénomène sont restés mal compris. La sénescence cellulaire — l'état dans lequel les cellules cessent définitivement de se diviser tout en restant métaboliquement actives — a longtemps été suspectée d'y contribuer, mais la façon dont les cellules sénescentes de différents tissus coordonnent ces changements était inconnue.

**Ce qui a été étudié** L'équipe de recherche a isolé des cellules stromales mésenchymateuses (MSCs) primaires provenant de trois niches distinctes chez des souris C57BL/6 mâles adultes (âgées de 6 mois) : des progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs) issus du muscle squelettique, des cellules progénitrices adipocytaires (APCs) issues du tissu adipeux sous-cutané, et des cellules stromales de moelle osseuse (BMSCs). Après avoir caractérisé leurs profils transcriptionnels par séquençage d'ARN en cellule unique, l'équipe a induit une sénescence par dommages à l'ADN à l'aide d'un traitement à l'étoposide. Les milieux conditionnés issus de MSCs sénescentes et non sénescentes ont ensuite été collectés et appliqués, de manière autologue, à des MSCs saines en cours de différenciation adipogénique. L'accumulation de gouttelettes lipidiques a été quantifiée par coloration Oil Red O.

**Principaux résultats** Le séquençage scRNA-seq a montré que les FAPs et les APCs présentent une similarité transcriptionnelle plus grande entre elles qu'avec les BMSCs, ce qui suggère des origines développementales distinctes ou une programmation microenvironnementale différente. Les trois populations de MSCs étaient capables de différenciation adipogénique et ont toutes développé un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) robuste après le traitement à l'étoposide, confirmé par la coloration SA-β-galactosidase et des dosages cytokiniques multiplex. Le résultat central et le plus frappant est une divergence tissu-spécifique des effets paracrines : les milieux conditionnés issus de FAPs et d'APCs sénescentes *inhibaient* significativement l'adipogenèse dans leurs homologues sains respectifs, tandis que les milieux conditionnés issus de BMSCs sénescentes *stimulaient* l'adipogenèse dans les BMSCs saines. Cette régulation bidirectionnelle suggère que le SASP n'est pas un signal uniforme, mais qu'il est interprété différemment selon le contexte cellulaire et tissulaire.

**Implications** Ces résultats fournissent un cadre mécanistique pour comprendre la redistribution des graisses liée à l'âge. À mesure que les MSCs sénescentes s'accumulent avec le vieillissement, leur sécrétome pourrait simultanément supprimer l'adipogenèse saine dans les dépôts périphériques (contribuant à l'atrophie du tissu adipeux et à l'inflexibilité métabolique) tout en favorisant l'accumulation ectopique de graisses dans la moelle osseuse (contribuant à une diminution de la qualité osseuse et à un dysfonctionnement hématopoïétique). Cela positionne les MSCs sénescentes comme des régulateurs tissu-spécifiques de la répartition des graisses dans l'organisme, et les sénolytiques ou sénomorphiques ciblant ces cellules pourraient représenter une nouvelle stratégie pour normaliser la composition tissulaire chez les personnes âgées.

**Limites** L'étude a été réalisée uniquement sur des souris mâles jeunes adultes, ce qui limite la transposition directe à des sujets âgés ou femelles. Les expériences ont été conduites in vitro, de sorte que la complexité totale de la signalisation paracrine in vivo, des interactions immunitaires et des signaux mécaniques n'a pas été prise en compte. Les facteurs SASP spécifiques responsables des effets opposés observés dans la moelle osseuse par rapport au muscle/tissu adipeux restent à identifier.