Les mastocytes sénescents alimentent l'inflammaging par des tempêtes cytokiniques amplifiées

**Pourquoi c'est important :** Les mastocytes (MCs) sont des sentinelles immunitaires innées à longue durée de vie, positionnées aux interfaces tissu-environnement. Si la sénescence cellulaire dans les lymphocytes et les macrophages a été largement étudiée en tant que moteur de l'inflammation chronique liée à l'âge (inflammaging), les mastocytes ont été largement négligés dans cette littérature. Cette étude comble ce manque grâce à la première caractérisation complète des marqueurs de sénescence et de leurs conséquences fonctionnelles dans les MCs.

**Ce qui a été étudié :** Des mastocytes dérivés de moelle osseuse (BMMC) de jeunes souris C57BL/6J ont été mis en culture pendant jusqu'à 12 semaines ou plus afin d'induire une sénescence réplicative, ou traités avec du LPS bactérien pour induire une sénescence par stress. Les deux modèles ont été rigoureusement caractérisés pour les marqueurs canoniques de sénescence : taille et granularité cellulaires par cytométrie en flux, expression protéique de p16INK4A et p21CIP1/WAF1 par western blot, distribution du cycle cellulaire par marquage Hoechst/Pyronin Y, activité SA-β-galactosidase (SA-β-Gal), et prolifération via dilution de CellTrace Violet. Le profilage métabolique a été réalisé sur un analyseur Seahorse XF96. Des panels de cytokines/chimiokines du SASP ainsi que l'activation des voies de signalisation (ERK, p38, NFκB, Src) ont été évalués. In vivo, des souris âgées déficientes en mastocytes c-Kit Wsh/Wsh, avec ou sans reconstitution en MCs, ont été soumises à un défi aigu au LPS intrapéritonéal afin de mesurer les réponses cytokiniques dépendantes des MCs.

**Principaux résultats :** Après 12 semaines en culture, les BMMCs présentaient une augmentation significative de la taille cellulaire, de la granularité, de l'expression de p16 et p21, de l'activité SA-β-Gal et d'un arrêt du cycle cellulaire en G0/G1, avec une perte de viabilité minimale. L'analyse métabolique a révélé un glissement vers la glycolyse et une réduction de la respiration mitochondriale. Le SASP des MCs en sénescence réplicative était dominé par l'IL-23, l'IL-6, le VEGF et le CCL-2. Paradoxalement, la dégranulation maximale et la sécrétion de cytokines consécutives à l'activation de FcεRI (IgE/antigène) ou TLR4 (LPS) étaient diminuées dans les MCs sénescents, même si la production inflammatoire basale augmentait. La sénescence par stress induite par le LPS produisait des bouffées cytokiniques transitoires mais intenses, accompagnées d'un arrêt du cycle cellulaire et d'une régulation à la hausse de la β-Gal. In vivo, les souris âgées c-Kit Wsh/Wsh reconstituées avec des MCs présentaient des réponses cytokiniques péritonéales exagérées au LPS aigu, et les MCs purifiés d'animaux traités chroniquement au LPS montraient une production basale élevée de cytokines, validant le phénotype sénescent cell-autonome.

**Implications :** Ces données positionnent les MCs sénescents comme une population cellulaire pro-inflammatoire distincte, contribuant à l'inflammation chronique de bas grade caractéristique des tissus vieillissants. Le SASP des MCs sénescents — en particulier l'IL-23 et l'IL-6 — pourrait amplifier les boucles locales et systémiques d'inflammaging et potentiellement aggraver des pathologies liées à l'âge telles que les maladies allergiques, l'athérosclérose et la fibrose.

**Limites :** L'étude s'est appuyée sur le modèle BMMC, qui simule principalement les MCs de type muqueux et peut ne pas reproduire fidèlement la biologie des MCs du tissu conjonctif in vivo. Le modèle de reconstitution in vivo utilise un fond génétique de déficience en MCs (c-Kit Wsh/Wsh) qui présente des effets pléiotropes allant au-delà de la simple absence de MCs. La validation chez l'homme reste à réaliser.