Les cellules rénales sénescentes recrutent des amas immunitaires que les sénolytiques peuvent démanteler en partie

Les reins déclinent avec l'âge, même en l'absence de maladie manifeste, avec une perte de néphrons, une fibrose et une inflammation stérile de bas grade appelée inflammaging. Les cellules sénescentes, qui sont en arrêt de prolifération mais restent métaboliquement actives et sécrètent des facteurs inflammatoires connus sous le nom de SASP, seraient à l'origine de ce processus et altéreraient la réparation après une lésion. On ignorait jusqu'ici si l'inflammation était répartie de façon diffuse ou concentrée autour des cellules sénescentes, et comment un traitement sénolytique modifie cette organisation.

Les chercheurs ont étudié des souris C57BL/6J : 10 mâles jeunes (3 à 4 mois) et 34 mâles âgés (22 à 24 mois), ainsi que deux femelles jeunes uniquement dans le jeu de données NanoString. Ils ont combiné la coloration SA-β-gal, l'hybridation in situ de l'ARN de p16 (Cdkn2a), l'immunomarquage de marqueurs immunitaires, des panels NanoString de fibrose et d'inflammation, et la transcriptomique spatiale Visium. Les analyses étaient limitées au cortex rénal. La sénolyse a été testée avec l'inhibiteur de BCL-2/BCL-xL ABT-737 chez des souris âgées (trois doses à 14 jours d'intervalle) et par ablation génétique des cellules exprimant p16 chez des souris INK-ATTAC, avec cinq souris par groupe.

Les reins âgés présentaient un taux de p16 plus élevé que les reins jeunes, mais les souris âgées variaient largement. Lorsque les souris âgées ont été réparties en groupes p16 élevé et p16 faible, p16 était le meilleur corrélat de l'expression génique. Il était associé à 60 gènes significativement régulés (p ajustée < 0,05), davantage que l'infiltration leucocytaire, le marquage de lésion Kim1 ou la fibrose mesurée au rouge Picrosirius. Les gènes liés à un p16 élevé étaient enrichis en voies de signalisation des cytokines, de chimiotaxie, de présentation de l'antigène et d'activation leucocytaire, indépendamment de l'âge chronologique.

Les cellules immunitaires augmentaient globalement avec l'âge : leucocytes CD45, macrophages F4/80, lymphocytes T CD3, plasmocytes CD138 et cellules NK NKp46, ainsi que de petits nombres de sous-populations de macrophages CD86 et CD206. Dans les reins âgés, cependant, seuls les macrophages étaient significativement plus abondants dans les échantillons p16 élevé que dans les échantillons p16 faible. Les lymphocytes T, les plasmocytes et les cellules NK ne l'étaient pas. Les reins dépourvus de p16 présentaient une abondance réduite de leucocytes et de macrophages.

Sur le plan spatial, les cellules CD45 et F4/80 étaient toutes deux significativement enrichies dans les régions SA-β-gal positives et à moins de 10 μm des tubules positifs pour p16, bien que les cellules immunitaires soient situées à côté des tubules sénescents plutôt que d'être elles-mêmes sénescentes. L'analyse Visium a identifié un voisinage associé à la sénescence, restreint au cortex, avec des programmes tubulaires inflammatoires, liés aux macrophages et de réparation défaillante. Les deux approches sénolytiques ont réduit la charge de cellules sénescentes et l'accumulation immunitaire. Les macrophages sont néanmoins restés préférentiellement situés près des structures tubulaires sénescentes résiduelles.

Des limites importantes s'appliquent. Le travail a été mené chez la souris, principalement des mâles, avec de petits groupes (souvent cinq par bras), et les profils NanoString proviennent de tissu global et ne permettent pas d'attribuer l'expression à des types cellulaires précis. Le comptage cellulaire reposait en partie sur des méthodes manuelles à grille, et la séparation p16 élevé versus p16 faible s'appuyait sur la moyenne de la cohorte. Les relations spatiales relèvent de l'association. Il n'est pas testé ici si les sénolytiques améliorent la fonction rénale chez l'humain.