Le sémaglutide, administré tardivement dans la vie, prolonge l'espérance de vie et ralentit le vieillissement chez les souris femelles

**Pourquoi c'est important** La restriction calorique (RC) ralentit de manière fiable le vieillissement et prolonge l'espérance de vie chez de nombreuses espèces, mais un respect durable de ce régime est pratiquement impossible pour la plupart des gens. L'identification de mimétiques pharmacologiques de la RC est donc un objectif majeur de la recherche sur la longévité. Le semaglutide, un agoniste du récepteur GLP-1 à longue durée d'action déjà largement prescrit pour le diabète de type 2 et l'obésité, a démontré des bénéfices pléiotropiques — réduction des événements cardiovasculaires, protection rénale, diminution du risque de neurodégénérescence — dont les bases mécanistiques restent mal comprises. Cette étude teste l'hypothèse selon laquelle ces bénéfices étendus reflètent une véritable activité de mimétisme de la RC qui ralentit le processus de vieillissement lui-même.

**Ce qui a été étudié** Feng et ses collègues de l'Université de Californie à Berkeley ont traité des souris femelles C57BL/6 âgées de 20 mois — équivalant approximativement à 60–65 ans chez l'humain — avec du semaglutide sous-cutané quotidien ou un véhicule. Une cohorte a été suivie pour l'espérance de vie ; une cohorte parallèle a été évaluée après 3 mois de traitement pour des critères physiologiques, cellulaires et moléculaires. Un groupe RC apparié a été inclus pour une comparaison longitudinale directe. Le semaglutide a réduit la prise alimentaire de 24 % sans modifier l'activité locomotrice, le quotient respiratoire, la consommation d'oxygène ni la dépense énergétique après ajustement pour le poids corporel, indiquant que la réduction calorique plutôt qu'une dépense accrue était à l'origine du déficit énergétique.

**Principaux résultats** L'espérance de vie médiane est passée de 742 à 834 jours chez les souris traitées au semaglutide. Sur l'ensemble des batteries comportementales, les souris traitées ont montré une plus grande exploration locomotrice (open-field et labyrinthe en croix surélevé), une meilleure mémoire spatiale (labyrinthe de Barnes), une meilleure coordination motrice (rotarod) et une endurance musculaire supérieure (tests d'écran inversé et de tapis roulant) — des améliorations aux tests moteurs et musculaires qui sont restées significatives après ajustement ANCOVA pour le poids corporel. La clairance du glucose et la phosphorylation de l'AKT dans les tissus métaboliques ont confirmé une amélioration de l'homéostasie glucidique et de la sensibilité à l'insuline.

Au niveau cellulaire, le semaglutide a atténué simultanément cinq marqueurs bien établis du vieillissement : (1) L'épuisement des cellules souches — le nombre de CSH s'est normalisé, le biais myéloïde s'est inversé et la neurogenèse hippocampique (cellules BrdU⁺ et DCX⁺) a augmenté dans le gyrus denté. (2) L'inflammation chronique — l'expression des cytokines inflammatoires, les macrophages IL-6-élevés (CD68⁺) et les monocytes pro-inflammatoires Ly6Chigh ont tous diminué. (3) La sénescence cellulaire — l'expression de p16 et p21 ainsi que l'activité de la β-galactosidase associée à la sénescence ont diminué. (4) Le dysfonctionnement mitochondrial — les marqueurs de l'intégrité mitochondriale se sont améliorés. (5) La perte de protéostasie — les flux autophagique et protéasomal ont été renforcés. Les voies de détection des nutriments (AMPK, mTORC1, sirtuines, signalisation insuline–IGF1) ont été modulées dans des directions cohérentes avec la RC.

**Comparaison avec la restriction calorique** Dans une comparaison longitudinale directe avec une RC à poids apparié, le semaglutide a préservé la fonction physiologique initiale tout en atténuant également le déclin lié à l'âge, comme le faisait la RC. Cependant, le semaglutide a produit des trajectoires supérieures à la RC dans trois domaines : la motivation exploratoire, la mémoire spatiale et le contrôle glycémique — ce qui suggère des contributions mécanistiques allant au-delà de la seule réduction de l'apport calorique.

**Implications et mises en garde** Ces résultats fournissent les premières données directes sur l'espérance de vie montrant que l'activation pharmacologique du GLP-1R initiée tardivement dans la vie ralentit le vieillissement et prolonge la longévité, offrant un cadre mécanistique — le mimétisme de la RC — qui pourrait expliquer les bénéfices cliniques étendus de cette classe de médicaments. L'étude est limitée aux souris femelles d'une seule souche consanguine ; les effets spécifiques au sexe et à la souche nécessitent donc des investigations complémentaires avant que la transposition à l'humain puisse être envisagée.