Le sémaglutide réduit l'inflammation de 38 % — ce qui pourrait expliquer ses bénéfices pour le cœur
Une analyse prespécifiée de l'essai de référence SELECT révèle que le semaglutide réduit fortement les taux de hsCRP indépendamment de la perte de poids, ce qui suggère que la réduction de l'inflammation contribue à la protection cardiovasculaire.
Résumé
L'inflammation favorise les maladies cardiaques, et un marqueur sanguin appelé hsCRP permet de la suivre. Cette analyse de l'essai SELECT a porté sur 17 604 adultes atteints d'une maladie cardiaque, en surpoids ou obèses, mais sans diabète. Les patients dont le taux de hsCRP était élevé au départ présentaient un risque d'infarctus, d'accident vasculaire cérébral ou de décès 2 à 4 fois plus élevé que ceux dont le taux était bas. Le sémaglutide administré une fois par semaine a réduit le hsCRP d'environ 38 % sur deux ans. Cette baisse a commencé dès 4 semaines, avant qu'une perte de poids importante ne soit observée, et s'est également produite chez les personnes ayant peu perdu de poids. Le sémaglutide a réduit les événements cardiovasculaires quel que soit le taux initial de hsCRP. Des réductions plus marquées du hsCRP étaient associées à moins d'événements, et la modélisation suggère qu'une moindre inflammation explique en partie le bénéfice cardiaque du médicament. Les femmes ont présenté une baisse du hsCRP plus importante que les hommes.
Résumé détaillé
L'inflammation est un moteur central de l'athérosclérose, pourtant la plupart des traitements cardioprotecteurs ciblent le cholestérol ou la tension artérielle. L'essai SELECT a montré que le sémaglutide 2,4 mg par semaine réduisait de 20 % les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) chez des adultes atteints d'une maladie cardiovasculaire établie, en surpoids ou obèses, mais sans diabète. Cette sous-étude prespécifiée visait à déterminer si le marqueur inflammatoire protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP) prédit le risque dans ce groupe, et si le bénéfice du sémaglutide passe en partie par une baisse de l'inflammation.
SELECT était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené dans 804 centres répartis dans 41 pays. Il a inclus 17 604 patients âgés de 45 ans ou plus, avec un IMC d'au moins 27 kg/m2 et des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'artériopathie périphérique symptomatique. Le suivi moyen était de 39,8 mois. La hsCRP a été mesurée de manière centralisée à l'inclusion, puis aux semaines 20, 52, 104, 156 et 208. Environ 6 011 patients européens ont eu des prélèvements supplémentaires entre les semaines 4 et 16. Les analyses ont utilisé des modèles de Cox, avec la hsCRP comme covariable dépendante du temps, et une imputation multiple pour les données manquantes.
La hsCRP initiale était similaire dans les groupes sémaglutide (moyenne géométrique 1,96 mg/L) et placebo (1,91 mg/L). Elle prédisait fortement les événements. Par rapport à des taux inférieurs à 2 mg/L, les patients à 10 mg/L ou plus présentaient des hazard ratios de 2,17 pour les MACE, de 3,94 pour la mortalité cardiovasculaire et de 3,40 pour la mortalité toutes causes. Chaque baisse de 25 % de la hsCRP initiale était associée à un risque de MACE inférieur d'environ 6 à 8 %. Une hsCRP plus élevée allait aussi de pair avec un poids, un IMC et un tour de taille plus élevés, ainsi qu'avec une charge plus importante de maladie cardiovasculaire.
Le sémaglutide a réduit la hsCRP de 37,8 % par rapport au placebo (IC à 95 % −39,7 à −35,9) à 104 semaines, avec un nadir du ratio par rapport à l'inclusion de 0,62 à 52 semaines. La baisse a été rapide : 12 % à la semaine 4 et 19 % à la semaine 8, alors que la perte de poids n'était que de 1,4 % et 2,8 %. L'effet ne différait pas selon la hsCRP initiale, le cholestérol LDL, la prise de statine, l'IMC ou la maladie cardiovasculaire d'inclusion. Le sémaglutide a réduit les MACE dans tous les sous-groupes de hsCRP, sans interaction significative.
Une perte de poids plus importante était associée à une réduction plus marquée de la hsCRP. Les ratios par rapport à l'inclusion avec le sémaglutide étaient de 0,82, 0,66, 0,54 et 0,43 pour des pertes de poids respectivement inférieures à 5 %, de 5 à moins de 10 %, de 10 à moins de 15 % et de 15 % ou plus. Chez les patients sous placebo, on observait peu de changement, sauf pour une perte de poids de 15 % ou plus (0,73). Les femmes ont présenté une réduction plus importante que les hommes (ratio de traitement 0,56 contre 0,65, P<0,0001). Les réductions de hsCRP étaient prédictives d'un moindre risque de MACE, et la modélisation suggère que la baisse de l'inflammation explique une partie du bénéfice.
Ces résultats plaident pour la mesure systématique de la hsCRP afin d'évaluer le risque résiduel chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire et en excès de poids. Ils suggèrent aussi que le sémaglutide exerce un effet anti-inflammatoire indépendant du poids et des lipides. Parmi les réserves : le caractère observationnel et non randomisé des comparaisons entre perte de poids et variation de la hsCRP, l'absence d'ajustement pour la multiplicité des tests, le caractère post hoc des analyses selon le sexe, et la restriction aux patients sans diabète. La causalité de la voie inflammatoire reste déduite, et non démontrée.
Principales conclusions
- Semaglutide reduced hsCRP by 37.8% (95% CI −39.7 to −35.9) vs placebo at 104 weeks in 17,604 patients, reaching a ratio-to-baseline nadir of 0.62 at week 52
- hsCRP fell 12% by week 4 and 19% by week 8 with semaglutide, when weight loss was only 1.4% and 2.8%
- Baseline hsCRP of 10 mg/L or above vs below 2 mg/L carried hazard ratios of 2.17 for MACE, 3.94 for cardiovascular death, and 3.40 for all-cause death
- Each 25% lower baseline hsCRP was associated with lower MACE risk: HR 0.92 on semaglutide and 0.94 on placebo
- Semaglutide reduced MACE across all baseline hsCRP subgroups (<2, 2 to <10, 10 mg/L or above) with no significant treatment interaction
- hsCRP reduction scaled with weight loss on semaglutide: ratios of 0.82, 0.66, 0.54, and 0.43 for under 5%, 5 to <10%, 10 to <15%, and 15% or more loss
- Women had a greater hsCRP reduction than men (treatment ratio 0.56 vs 0.65, P<0.0001); hsCRP effects were independent of LDL cholesterol and statin use
Méthodologie
SELECT était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et fondé sur le nombre d'événements, mené chez 17 604 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire établie, en surpoids ou obèses mais sans diabète, suivis pendant en moyenne 39,8 mois. La dose de sémaglutide a été augmentée progressivement sur 16 semaines jusqu'à 2,4 mg par semaine, puis comparée au placebo. La hsCRP a été mesurée de manière centralisée à l'inclusion, puis aux semaines 20, 52, 104, 156 et 208, avec des prélèvements précoces supplémentaires chez 6 011 patients européens. Les analyses ont été réalisées en intention de traiter, à l'aide de modèles ANCOVA et de modèles mixtes sur la hsCRP transformée en logarithme, d'une imputation multiple (n = 500) et de modèles de Cox avec des rapports de hsCRP dépendants du temps, ajustés sur le cholestérol LDL, l'utilisation de statines et la hsCRP initiale. Le seuil de significativité a été fixé à 5 %, sans ajustement pour la multiplicité des tests.
Limites de l'étude
Les liens entre la variation de la hsCRP, la perte de poids et les résultats cliniques reposent sur des comparaisons de sous-groupes observationnelles, non randomisées ; la causalité ne peut donc pas être établie, et aucun ajustement pour la multiplicité des tests n'a été appliqué. Les différences selon le sexe ont été évaluées a posteriori, et les résultats s'appliquent aux patients atteints d'une maladie cardiovasculaire avérée, en surpoids ou obèses mais sans diabète, et généralement bien traités. SELECT était un essai financé par Novo Nordisk, dont l'accès aux données était contrôlé par le promoteur ; les déclarations de conflits d'intérêts des auteurs n'étaient pas incluses dans le texte fourni.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :