Des scientifiques découvrent comment la protéine tau détourne les mitochondries et accélère le vieillissement du cerveau

Les anomalies de la protéine tau et le dysfonctionnement mitochondrial vont de pair dans la maladie d'Alzheimer, la démence frontotemporale et la paralysie supranucléaire progressive (PSP), mais le mécanisme par lequel l'un provoque l'autre restait incertain. Cette question est importante pour le vieillissement cérébral, car ces deux problèmes s'aggravent avec l'âge. Li et ses collègues proposent que tau remplisse une fonction normale, jusqu'ici méconnue : la régulation du transport inverse d'électrons mitochondrial (RET, pour reverse electron transport). Lors du RET, les électrons circulent à contre-sens à travers le complexe I, ce qui génère de grandes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) et abaisse le rapport NAD+/NADH. Dans la maladie, cette fonction normale devient pathologique.

L'équipe a d'abord recherché des signatures de RET dans différents modèles. Des neurones dérivés de cellules iPSC humaines porteurs de la mutation tau-P301L présentaient davantage d'ERO, un rapport NAD+/NADH plus faible et un RET élevé dans des mitochondries purifiées, tandis que le transport direct d'électrons restait inchangé. Le même profil a été observé chez les souris tauopathiques rTg4510 et PS19, chez les mouches tau-R406W, ainsi que dans du tissu cérébral post mortem de patients atteints de PSP et de la maladie d'Alzheimer. L'isoforme 4R de tau induisait plus de RET que l'isoforme 3R. Deux inhibiteurs du RET, CPT-2008 et la roténone, ont inversé ces modifications.

La déplétion de tau a produit l'effet inverse. Les neurones dont tau était réduite (knockdown) ainsi que les souris et les mouches knockout pour tau présentaient une activité de RET altérée lorsque les mitochondries recevaient des substrats spécifiques du RET, et les neurones knockdown pour tau n'augmentaient pas leur production d'ERO en réponse à l'inducteur de RET diéthyl-succinate. Les mouches et les souris âgées, ainsi que les animaux exposés à un stress thermique, présentaient davantage de tau phosphorylée et plus de RET. Les mouches knockout pour tau résistaient au stress thermique et vivaient plus longtemps à 32 °C. Des souris exposées à une chaleur de 43 °C pendant 15 minutes par jour pendant deux semaines perdaient la mémoire de reconnaissance d'objets nouveaux, sauf si tau était supprimée ou si du CPT était administré.

Sur le plan mécanistique, la protéine tau recombinante phosphorylée par GSK-3β (positive pour PHF-1) était importée dans des mitochondries isolées et favorisait le RET, alors que tau-S404A, non phosphorylable, ne le faisait pas. In vivo, les variants de tau de mouche qui bloquaient la phosphorylation par PAR-1/MARK ou AT100 perdaient leur capacité à favoriser le RET ainsi que la majeure partie de leur toxicité. La tau phosphorylée se liait directement à la sous-unité NDUFS3 du complexe I et modifiait ses interactions, avec une diminution de la liaison NDUFS3/NDUFV1 et une augmentation de la liaison NDUFS3/NDUFV2. Ces changements ont été observés chez les souris tauopathiques ainsi que dans des cerveaux de patients atteints de PSP et de la maladie d'Alzheimer. Le CPT affaiblissait l'interaction tau–NDUFS3, ce qui suggère une compétition pour le même site.

L'inhibition du RET s'est révélée protectrice. Chez les mouches tau-R406W, 10 μM de CPT, ou un knockdown partiel de NDUFS3, ont amélioré la locomotion, la mémoire et l'espérance de vie, préservé les neurones dopaminergiques et réduit la tau phosphorylée. Chez les souris rTg4510 traitées par voie orale à partir de 4 mois pendant 2 à 4 mois, le CPT a amélioré, de façon dose-dépendante, les performances au labyrinthe aquatique de Morris et au conditionnement de la peur, et a normalisé l'hyperactivité et le comportement de type anxieux chez les deux sexes. Il a aussi réduit l'atrophie cérébrale à l'IRM, préservé les neurones NeuN-positifs, restauré les marqueurs synaptiques et diminué l'activation des astrocytes, de la microglie et des lymphocytes T CD8. Des effets sur des neurones humains soumis à un stress ont également été rapportés, bien que le texte fourni soit tronqué.

Ensemble, ces données soutiennent l'existence d'une boucle d'auto-renforcement : le stress et le vieillissement favorisent la phosphorylation de tau, la tau phosphorylée stimule le RET, et le RET entraîne à son tour davantage de phosphorylation de tau. Parmi les limites : un recours important à la surexpression et aux modèles transgéniques, d'éventuels artefacts d'insertion chez les souris rTg4510, une forte variabilité entre les échantillons de patients, et l'absence de données thérapeutiques chez l'humain. Le CPT est un composé expérimental.