Des scientifiques découvrent comment la protéine Tau détourne les mitochondries pour accélérer le vieillissement cérébral

La maladie d'Alzheimer et les tauopathies apparentées se définissent en partie par l'accumulation de protéine tau hyperphosphorylée et agrégée dans les neurones. Le dysfonctionnement mitochondrial est également une caractéristique bien établie de ces maladies, mais la manière précise dont la pathologie tau provoque la dégradation mitochondriale — et si cette relation est bidirectionnelle — est restée mal comprise. Cette étude, publiée dans <em>Neuron</em>, apporte une réponse mécanistique aux implications thérapeutiques importantes.

L'équipe de recherche a démontré que la protéine tau possède une fonction normale jusqu'alors méconnue : réguler le transport inverse d'électrons mitochondrial (RET), un processus par lequel les électrons circulent à rebours dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale, générant des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et abaissant le ratio NAD+/NADH. Dans des conditions physiologiques normales, ce mécanisme pourrait jouer un rôle de régulation, mais le vieillissement et le stress l'orientent vers la toxicité.

Sur le plan mécanistique, la protéine tau pénètre physiquement dans les mitochondries et se lie directement à NDUFS3, une sous-unité du complexe I, de manière dépendante de la phosphorylation. Cette interaction amplifie le RET. La surproduction de ROS qui en résulte favorise alors davantage l'hyperphosphorylation de tau, fermant un cercle vicieux : un excès de phospho-tau stimule davantage le RET, qui stimule à son tour davantage de phospho-tau. La déplétion de tau dans des modèles expérimentaux a éliminé le RET induit par le stress et conféré une résilience neuronale.

Fait essentiel, l'inhibition pharmacologique du RET a réduit la toxicité de tau dans trois systèmes modèles — <em>Drosophila</em>, souris et neurones humains dérivés de cellules iPSC — établissant ainsi une pertinence translationnelle. Cette découverte repositionne l'inhibition du RET comme stratégie thérapeutique plausible pour la maladie d'Alzheimer et la classe plus large des tauopathies.

Certaines réserves s'imposent : l'article complet n'était pas accessible, de sorte que ce résumé repose uniquement sur le résumé publié. La transposition des résultats obtenus chez les organismes modèles aux patients humains reste à démontrer par des essais cliniques. Par ailleurs, deux auteurs principaux détiennent des participations dans une entreprise (Cerepeut, Inc.) développant des thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives, ce qui représente un potentiel conflit d'intérêts.