Les scientifiques proposent les « sénotypes » pour cartographier la diversité complète des cellules vieillissantes

La sénescence cellulaire est l'un des mécanismes du vieillissement les plus intensément étudiés. Lorsque des cellules subissent un stress — qu'il soit dû à des dommages à l'ADN, à une atteinte oxydative ou simplement à un trop grand nombre de réplications — elles peuvent entrer dans un état d'arrêt permanent du cycle cellulaire. Au lieu de mourir, ces cellules persistent et sécrètent des signaux inflammatoires qui endommagent les tissus environnants, contribuant ainsi à un large éventail de pathologies liées à l'âge, notamment la neurodégénérescence, les maladies cardiovasculaires et les dysfonctionnements métaboliques. L'élimination des cellules sénescentes dans des modèles animaux a maintes fois prolongé l'espérance de vie en bonne santé, faisant de ce mécanisme l'une des cibles thérapeutiques les plus prometteuses en médecine de la longévité.

Cependant, des décennies de recherche ont révélé que les cellules sénescentes sont loin d'être uniformes. Leurs caractéristiques varient selon le type cellulaire impliqué, l'espèce étudiée, le stress spécifique ayant induit la sénescence, l'environnement tissulaire environnant et la durée pendant laquelle la cellule est restée sénescente. Cette hétérogénéité a semé la confusion dans le domaine, les études ayant recours à des marqueurs inconsistants et aboutissant à des conclusions contradictoires.

Pour y remédier, une équipe pluriinstitutionnelle dirigée par des chercheurs de la Mayo Clinic, du National Institute on Aging, de l'université du Minnesota, de Johns Hopkins et du Buck Institute propose le terme « sénotype » — un cadre de classification structuré en cinq dimensions : l'identité et le contexte cellulaires ; le mécanisme inducteur ; le stade temporel ; les caractéristiques moléculaires et structurelles multimodales ; ainsi que les fonctions physiologiques ou pathologiques. Ce cadre déconseille l'identification de la sénescence à l'aide d'un marqueur unique, au profit de combinaisons de marqueurs centraux, notamment l'arrêt durable du cycle cellulaire, les profils sécrétoires altérés, les dommages macromoléculaires ou organellaires et la perturbation de l'homéostasie cellulaire.

Les auteurs décrivent comment les avancées en séquençage unicellulaire, en transcriptomique spatiale, en protéomique et en biologie computationnelle rendent désormais possible une caractérisation rigoureuse des sénotypes. Les sénotypes définis expérimentalement dans des conditions contrôlées en laboratoire peuvent servir de cartes de référence pour interpréter des données de sénotypes plus complexes et incomplètes issues de tissus.

L'implication pratique est considérable : si différents sénotypes sont à l'origine de différentes maladies, les médicaments sénothérapeutiques — sénolytiques et sénomorphiques — devront peut-être être associés à des sénotypes spécifiques plutôt qu'appliqués de manière indiscriminée. Ce cadre pourrait transformer la conception des essais cliniques portant sur les médicaments sénolytiques ainsi que la sélection des populations de patients.