Des scientifiques créent les premières horloges d'âge biologique multiomiques pour les souris

Mesurer l'âge biologique — le véritable âge d'un organisme en termes de santé et de fonction — est plus informatif que le seul âge chronologique, pourtant des horloges biologiques sophistiquées de « deuxième génération » n'existaient jusqu'ici que pour les humains. Cette étude comble cette lacune pour les souris de laboratoire, une étape cruciale pour accélérer la recherche préclinique en longévité.

L'équipe a suivi deux cohortes de souris C57BL/6NIA de manière longitudinale sur l'intégralité de leur durée de vie (médiane de 914 jours), en recueillant des scores d'indice de fragilité, des numérations formules sanguines (NFS), des données de métabolomique plasmatique et des données de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome à partir du sang, en jusqu'à cinq points temporels distincts. Les souris ont dépassé les références habituelles d'espérance de vie en laboratoire, confirmant des conditions d'élevage satisfaisantes. Seuls les animaux témoins non traités ont été utilisés pour l'entraînement des modèles omiques, à l'exclusion des souris participant à une étude d'intervention en cours avec NMN.

Mouse PhenoAge a été construit en trois étapes : (1) un modèle de régression linéaire univariée prédisant le nombre de jours avant le décès à partir de l'âge chronologique ; (2) un modèle elastic net prédisant le nombre de jours avant le décès à partir des éléments de l'indice de fragilité, des mesures de la NFS et de l'âge ; (3) la survie prédite a été mathématiquement retransformée en une valeur équivalente en âge. Ce critère composite capture à la fois l'état de santé phénotypique et le risque de mortalité, par analogie avec le cadre humain PhenoAge développé par Levine et ses collègues.

Trois horloges omiques ont ensuite été entraînées par validation croisée leave-one-out pour prédire Mouse PhenoAge : DNAm PhenoAge (méthylation de l'ADN à l'échelle du génome via l'Infinium Mouse Methylation BeadChip), Mtb PhenoAge (métabolomique plasmatique globale via UPLC-MS/MS par Metabolon) et MultiOmic PhenoAge (combinant les deux types de données). Tous les modèles intégraient le sexe comme covariable binaire. De manière déterminante, les résidus de ces horloges — l'écart entre Mouse PhenoAge prédit et réel — étaient significativement associés à l'espérance de vie restante, même chez des souris de même âge chronologique, validés par des analyses de survie de Kaplan–Meier et des tests log-rank stratifiés par quantiles de résidus d'horloge.

Ces horloges représentent une avancée pratique pour le domaine : plutôt que d'attendre des années pour obtenir des critères de survie dans les études précliniques, les chercheurs pourraient utiliser des mesures sanguines multiomiques en un seul point temporel pour estimer l'âge biologique et stratifier les animaux selon leur risque de mortalité. Cela pourrait réduire sensiblement la durée et le coût des études interventionnelles sur le vieillissement chez la souris, permettant une traduction plus rapide des interventions de longévité vers le développement clinique.