La salive façonne la santé intestinale : deux protéines clés favorisent ou protègent contre la colite

La maladie inflammatoire de l'intestin (MII) touche des millions de personnes dans le monde. Bien que les liens entre la cavité buccale et l'intestin soient de plus en plus reconnus, le rôle spécifique de l'immunité innée salivaire est resté mal compris. Cette étude constitue la première investigation mécanistique systématique sur la manière dont la salive — et certaines protéines qu'elle contient — module directement la fonction de la barrière intestinale et la progression des MII dans des modèles murins.

Les chercheurs ont utilisé deux modèles de souris présentant une réduction significative de la salivation : les souris aquaporin 5 knockout (Aqp5⁻/⁻), dont la production salivaire est réduite d'environ 85 %, et les souris non obèses diabétiques (NOD), qui développent une maladie de type Sjögren avec diminution de la salivation. La salivation a également été restaurée par voie pharmacologique chez les souris NOD à l'aide d'un correcteur CFTR (C18, un dérivé du VX-890), permettant des comparaisons directes avant et après traitement. L'équipe a analysé les microbiomes oral et cæcal par séquençage 16S, évalué la sévérité des MII à l'aide de modèles de colite induite par le sulfate de dextrane sodique (DSS), et fractionné le fluide salivaire par poids moléculaire, suivi d'une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) afin d'identifier les composants biologiquement actifs.

De façon surprenante, la réduction de la salivation a eu un effet minimal sur la diversité alpha ou la richesse en espèces du microbiome oral dans les deux modèles murins, même lorsque la salivation était restaurée chez les souris NOD. En revanche, la salivation a fortement influencé le microbiome cæcal (intestinal) : la délétion d'Aqp5 expliquait 72 % de la variance du microbiome cæcal, avec l'apparition dans l'intestin d'une augmentation de Muribaculum — potentiellement associé aux MII — et du pathobionte parodontal oral Tannerella forsythia. Les souris Aqp5⁻/⁻ présentaient également des taux élevés de cytokines inflammatoires systémiques et coliques (IL-1β, IL-17, TNFα, INFγ, GM-CSF), cohérents avec une inflammation systémique de bas grade.

Lors des expériences de colite induite par le DSS, les souris Aqp5⁻/⁻ ont d'abord présenté un début de maladie retardé par rapport aux témoins de type sauvage — suggérant un effet protecteur à court terme de la réduction salivaire —, mais ont ensuite développé une perte de poids rapide et catastrophique suivie de la mort. Ce double profil temporel indiquait la présence de composants salivaires aux effets opposés. Le fractionnement et la spectrométrie de masse du fluide salivaire ont identifié le facteur trefoil 2 (TFF2) dans la fraction protectrice et le facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) dans la fraction délétère. L'administration de TFF2 réduisait la sévérité de la colite, tandis que le MIF l'aggravait. Le séquestrage du MIF par anticorps était protecteur, et le séquestrage du TFF2 aggravait les MII. Fait crucial, ces effets s'exerçaient principalement par la modulation de l'intégrité de la barrière intestinale (évaluée par la perméabilité au FITC-dextran, les marqueurs de jonctions serrées et la coloration des cellules caliciformes), plutôt qu'en modifiant la composition du microbiome intestinal.

Ces résultats établissent l'immunité innée salivaire — et plus précisément l'équilibre TFF2/MIF — comme un régulateur clé de la fonction de la barrière intestinale et de la vulnérabilité aux MII. Ils ouvrent des pistes thérapeutiques : l'augmentation du TFF2 ou l'inhibition du MIF dans la lumière intestinale pourraient contribuer au traitement ou à la prévention des poussées de colite, et l'établissement de profils de biomarqueurs salivaires pourrait offrir un suivi non invasif des MII.