Retatrutide inverse la stéatose hépatique dans un nouveau modèle murin accéléré

La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et sa forme inflammatoire MASH représentent désormais la maladie hépatique chronique la plus répandue dans le monde, touchant plus de 25 % des adultes et plus de 5 % des enfants. La consommation de fructose — favorisée par l'utilisation généralisée de sirop de maïs à haute teneur en fructose dans les aliments transformés — est un facteur majeur à la fois de l'obésité et de l'accumulation de graisses hépatiques. Or, les modèles murins existants de MASH induit par l'alimentation nécessitent généralement plusieurs mois, ce qui limite leur utilité pour un criblage pharmacologique rapide. Cette étude a comblé cette lacune en créant un modèle de 31 jours cliniquement pertinent et en l'utilisant pour tester le retatrutide, un nouvel agoniste triple des récepteurs GLP-1, GIP et glucagon.

Dans la première phase, des souris C57BL/6N ont reçu une dose orale unique de fructose en bolus (10 mg/g de poids corporel). Les femelles ont présenté une élévation significative de l'ALT plasmatique à 6 et 9 heures, ainsi qu'une augmentation des triglycérides hépatiques à 3 et 6 heures après le bolus, témoignant d'une lésion hépatocellulaire aiguë. Les mâles ont montré une réponse nettement atténuée, mettant en évidence une différence importante liée au sexe dans la vulnérabilité hépatique induite par le fructose.

Le modèle chronique de 31 jours associait un régime de type occidental (40,9 % des kcal provenant des lipides), de l'eau de boisson enrichie en fructose et en saccharose, et un bolus terminal de fructose. Par rapport aux témoins nourris avec une alimentation standard, les souris soumises à ce régime ont présenté une augmentation significative du poids corporel, de l'ALT, des triglycérides et du cholestérol hépatiques, ainsi que de l'expression hépatique de marqueurs inflammatoires, notamment Cxcl-1, Saa-1 et Saa-2. Le séquençage RNA en masse d'échantillons hépatiques groupés a révélé un profil d'expression génique hépatique significativement corrélé aux données humaines publiées sur la MASH, issues de cohortes pédiatriques (GSE185051) et adultes (GSE48452), validant ainsi la pertinence translationnelle du modèle.

Dans l'expérience d'intervention, le retatrutide (30 nmol/kg par voie sous-cutanée) a été administré au cours des deux dernières semaines du modèle de 31 jours. Chez les femelles soumises au régime occidental associé au fructose/saccharose et au bolus, le retatrutide a significativement réduit le poids corporel, l'ALT plasmatique, les triglycérides et le cholestérol hépatiques, ainsi que l'expression des gènes inflammatoires hépatiques, comparativement aux animaux traités par véhicule. Une analyse ANCOVA contrôlant le poids corporel a confirmé que certaines — mais pas toutes — des améliorations hépatiques étaient indépendantes de la seule perte de poids, suggérant des effets hépatiques directs. Les mâles ont présenté des tendances à l'amélioration sans atteindre la significativité statistique, ce qui est cohérent avec leur phénotype de maladie de base moins sévère.

Ces résultats établissent un modèle murin de MASH efficace en termes de délai et translationnellement valide, et apportent des données précliniques démontrant que le retatrutide peut inverser de manière significative la stéatohépatite dans un délai réduit. Étant donné que le retatrutide est déjà en cours d'évaluation dans des essais cliniques pour l'obésité et la MASLD chez l'être humain, ces résultats apportent un soutien mécanistique à son potentiel hépatoprotecteur.