Restaurer la santé mitochondriale des macrophages bloque la nécrose osseuse de la mâchoire induite par les bisphosphonates

Les bisphosphonates constituent un traitement de référence pour les maladies ostéolytiques, notamment l'ostéoporose, la maladie de Paget et les métastases osseuses des cancers. Cependant, leur utilisation prolongée — en particulier celle des bisphosphonates azotés puissants comme l'acide zolédronique (ZA) — comporte un risque sérieux d'ostéonécrose de la mâchoire liée aux bisphosphonates (BRONJ), caractérisée par une dégradation gingivale, une exposition d'os nécrotique et des infections. Malgré son importance clinique, les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine de la BRONJ sont restés mal compris, ce qui a limité le développement de stratégies préventives.

Cette étude de Zhang et al. établit que le ZA altère directement la fonction bioénergétique mitochondriale des macrophages. Par séquençage transcriptomique global de macrophages dérivés de moelle osseuse (BMDMs), les auteurs ont constaté que les mitochondries constituaient la composante cellulaire la plus enrichie parmi les gènes différentiellement exprimés après traitement par ZA, avec une surexpression des gènes liés à la phosphorylation oxydative (OXPHOS) et au métabolisme. Des tests fonctionnels ont confirmé une élévation du potentiel de membrane mitochondrial (ΔΨm), une augmentation des espèces réactives de l'oxygène mitochondriales (mtROS) et une densité mitochondriale accrue avec un passage à une morphologie sphérique — autant de marqueurs caractéristiques du stress mitochondrial. Cette perturbation bioénergétique a activé HIF-1α, un facteur de transcription pro-inflammatoire central, favorisant la polarisation des macrophages vers un phénotype M1-like avec élévation de l'iNOS, de l'IL-1β, de l'IL-6 et du TNF-α. Dans un modèle murin de BRONJ, les souris traitées par ZA présentaient des alvéoles d'extraction dentaire persistamment ouvertes, une formation d'os nécrotique, une réduction de la densité minérale osseuse, une suppression des vaisseaux de type H, ainsi qu'une augmentation marquée des macrophages M1-like (F4/80+CD86+) et une diminution des cellules M2-like (F4/80+CD206+).

Un résultat mécanistique crucial est que le ZA inhibe le flux autophagique — et plus précisément la mitophagie — en activant l'axe de signalisation TLR4-MyD88/PI3K-AKT-mTOR. Cela empêche l'élimination des mitochondries dysfonctionnelles, entretient la production de superoxydes et perpétue l'inflammation. La délétion génétique d'Atg5 (un gène essentiel de l'autophagie) spécifiquement dans les cellules de l'immunité innée a confirmé cette voie : les souris déficientes en Atg5 présentaient une maturation perturbée des autophagosomes et des lésions de type BRONJ nettement aggravées par rapport aux témoins, soulignant ainsi le rôle protecteur de la mitophagie.

Pour exploiter thérapeutiquement ces résultats, les chercheurs ont conçu des nanoparticules ciblant l'os (ZDPR) délivrant conjointement du ZA et de la rapamycine (RAPA), un inhibiteur de mTOR qui réactive l'autophagie. Les ZDPR ont efficacement restauré la dégradation mitochondriale et la biofonction des macrophages, orienté la polarisation macrophagique vers un phénotype anti-inflammatoire, et prévenu le développement de la BRONJ in vivo. Au-delà de la prévention de la BRONJ, les ZDPR ont également démontré leur efficacité dans le traitement de l'ostéoporose et des métastases osseuses ostéolytiques dans des modèles murins, suggérant une utilité thérapeutique étendue pour les maladies ostéolytiques.

Ces résultats reformulent la pathogenèse de la BRONJ autour du dysfonctionnement mitochondrial des macrophages et de l'altération de la mitophagie, plutôt que de se concentrer exclusivement sur la suppression des ostéoclastes. La plateforme de nanoparticules à double fonction ZDPR offre une approche transposable en clinique permettant de préserver les bénéfices osseux des bisphosphonates tout en neutralisant leurs effets secondaires inflammatoires. Les réserves à émettre incluent le recours à des modèles murins, qui peuvent ne pas reproduire fidèlement la BRONJ humaine, ainsi que la nécessité d'établir des profils pharmacocinétiques et de sécurité avant toute application clinique.