Un médicament antihypertenseur détourné, l'hydralazine, testé contre la maladie d'Alzheimer à un stade précoce

La maladie d'Alzheimer demeure l'un des défis les plus urgents de la médecine du vieillissement, les traitements actuels n'offrant qu'un bénéfice symptomatique modeste. La recherche d'agents modificateurs de la maladie s'est de plus en plus concentrée sur les mécanismes cellulaires en amont — dysfonctionnement mitochondrial, autophagie altérée et stress oxydatif — qui convergent tous dans le cerveau vieillissant.

Cet essai contrôlé randomisé de phase 3, désormais achevé et parrainé par l'Université des Sciences Médicales Shahid Sadoughi en Iran, a examiné si l'hydralazine — un antihypertenseur peu coûteux approuvé par la FDA — pouvait apporter un bénéfice neuroprotecteur lorsqu'elle est ajoutée au traitement standard par inhibiteur de l'acétylcholinestérase (AChEI) chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Les participants ont reçu soit des comprimés d'hydralazine hydrochloride 25 mg, soit un placebo, en complément de leur traitement existant par donépézil, rivastigmine ou galantamine.

La justification scientifique est convaincante. Des travaux précliniques ont montré que l'hydralazine active simultanément trois voies neuroprotectrices qui se recoupent. Premièrement, elle régule à la hausse Nrf2, un facteur de transcription gouvernant plus de 200 gènes antioxydants et cytoprotecteurs — une voie documentée comme déficiente dans l'hippocampe des patients atteints d'Alzheimer. Deuxièmement, elle restaure la structure et la fonction mitochondriales, rétablissant la capacité respiratoire et la synthèse d'ATP — un aspect critique dans les neurones, qui figurent parmi les cellules les plus énergivores de l'organisme. Troisièmement, elle active l'autophagie, le système de dégradation lysosomale chargé d'éliminer les agrégats de protéines mal repliées tels que l'amyloïde bêta et la protéine tau — un système dont la défaillance précoce est désormais reconnue comme centrale dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer.

Les résultats de cet essai pourraient avoir des implications significatives pour le repositionnement d'un médicament existant et abordable dans le traitement de la neurodégénérescence. Si l'hydralazine démontre un bénéfice mesurable sur les critères cognitifs ou biologiques, cela soutiendrait une approche multimécanistique du traitement de la maladie d'Alzheimer, en accord avec la biologie émergente de cette pathologie.

Mises en garde importantes : les résultats complets de l'essai n'ont pas été publiés dans une revue à comité de lecture, et ce résumé repose uniquement sur l'abstract d'enregistrement de ClinicalTrials.gov. La dose testée (25 mg) et la taille de l'échantillon ne sont pas renseignées dans les documents disponibles, ce qui limite l'interprétation de la puissance statistique et de la généralisabilité des résultats.