Le médicament antiéthylique détourné Disulfiram déclenche l'autophagie et agit en synergie avec la Chloroquine contre le cancer du côlon

Le cancer colorectal demeure un problème de santé mondial majeur, et le repositionnement de médicaments offre une voie plus rapide et moins coûteuse vers de nouveaux traitements. Le disulfirame (DSF), approuvé dans le traitement de la dépendance à l'alcool depuis plus de 70 ans, suscite un intérêt croissant en tant qu'agent anticancéreux grâce à son métabolite cuivre-dépendant CuET, qui perturbe le bras p97-NPL4-UFD1 du système ubiquitine-protéasome (UPS). Malgré des données précliniques prometteuses, les essais cliniques associant le DSF à d'autres agents ont donné des résultats décevants, ce qui motive une étude mécanistique plus approfondie et des stratégies de combinaison plus judicieuses.

Cette étude, conduite sur les lignées cellulaires de cancer colorectal SW480, LoVo et RKO, a examiné de manière systématique la façon dont le DSF module l'autophagie et comment cette modulation peut être exploitée à des fins thérapeutiques. Par microscopie électronique à transmission, immunofluorescence LC3 et Western blot, les auteurs ont confirmé que le DSF induit robustement l'autophagie de manière dose- et temps-dépendante. Deux voies mécanistiquement distinctes ont été identifiées. Premièrement, le DSF (sous forme de CuET) inhibe le protéasome en ciblant l'axe p97-NPL4, comme en témoigne l'accumulation accrue de protéines polyubiquitinées ; la surexpression de NPL4 a atténué l'autophagie induite par le DSF, confirmant cette relation compensatoire. Deuxièmement, le séquençage RNA de cellules traitées au DSF a révélé que FOS (codant pour c-Fos) était le seul gène lié à l'autophagie systématiquement surexprimé dans l'ensemble des lignées cellulaires. c-Fos, en tant que composant du complexe AP-1, se lie au promoteur de BECN1 (positions -582 à -574 pb) pour piloter transcriptionnellement l'expression de la bécline-1. Cela a été validé par qPCR, Western blot, inhibition pharmacologique avec l'inhibiteur d'AP-1 T-5224, et extinction de FOS par siRNA, qui ont tous atténué l'autophagie induite par le DSF.

Considérant que l'autophagie induite par le DSF sert vraisemblablement de mécanisme de survie compensatoire, l'équipe a émis l'hypothèse que le blocage de l'autophagie par la chloroquine (CQ) agirait en synergie avec le DSF. La CQ, qui alcalinise les lysosomes et prévient le flux autophagique, s'est révélée supérieure à la 3-méthyladénine (3-MA) lors des criblages préliminaires. Le traitement combiné DSF+CQ a produit une cytotoxicité synergique dans les trois lignées CRC sur une gamme de concentrations, réduisant significativement la formation de colonies et la prolifération cellulaire au-delà de chacun des médicaments pris séparément. La cytométrie en flux et le Western blot ont démontré une apoptose nettement accrue, avec augmentation du clivage de PARP et activation de la caspase-3. Sur le plan mécanistique, l'inhibition simultanée de l'UPS (DSF) et du blocage autophagie-lysosome (CQ) élimine les deux principales voies de dégradation intracellulaire des protéines, provoquant un stress protéotoxique létal. Des expériences de xénogreffe in vivo ont confirmé que la combinaison DSF+CQ supprimait la croissance tumorale plus efficacement que la monothérapie, avec une tolérance acceptable.

Ces résultats établissent une base mécanistique cohérente pour un protocole combinant DSF+CQ dans le cancer colorectal. Le DSF active l'autophagie à la fois comme réponse compensatoire à l'inhibition du protéasome et par une programmation transcriptionnelle directe via c-Fos/bécline-1, et cette autophagie atténue l'efficacité pro-apoptotique du DSF. Son blocage par la CQ supprime le dernier recours de clairance protéique des cellules tumorales, transformant une réponse partielle en létalité synergique. Étant donné que les deux médicaments sont approuvés par la FDA et disposent de profils de sécurité bien caractérisés, la transposition clinique est envisageable.