Rajeunir les cellules souches osseuses : une piste prometteuse pour stopper la perte osseuse liée à l'âge

La densité minérale osseuse atteint son maximum vers 30 ans, puis diminue lentement. Avec l'âge, les ostéoblastes (cellules qui forment l'os) et les ostéocytes (cellules à longue durée de vie) meurent plus souvent, la résorption assurée par les ostéoclastes augmente et la moelle osseuse se remplit de graisse. Les hormones aggravent le problème : les œstrogènes chutent à la ménopause, et l'augmentation de la FSH qui en résulte est associée à une résorption osseuse accrue. La testostérone diminue également chez les hommes âgés et est associée à une moins bonne formation osseuse. Cette revue de Heinrichs et Samsonraj se demande si le rajeunissement des cellules souches mésenchymateuses (CSM) sénescentes de la moelle osseuse peut restaurer la santé osseuse.

La sénescence des CSM est principalement due à l'épuisement réplicatif et au stress oxydatif. À chaque division cellulaire, 50 à 200 paires de bases de télomère ne sont pas copiées, et une réponse aux dommages de l'ADN finit par imposer un arrêt du cycle cellulaire (la limite de Hayflick). Les espèces réactives de l'oxygène peuvent déclencher cette réponse prématurément. Les CSM sénescentes sont élargies, migrent et colonisent mal les tissus, et favorisent la formation de graisse plutôt que d'os. Elles produisent moins de VEGF et de HGF, ce qui altère la vascularisation et la réparation des fractures. Leur profil sécrétoire (le SASP) perd aussi l'IDO immunosuppressive et libère CCL2 et CXCL10, qui recrutent des lymphocytes T et favorisent une inflammation chronique. Il propage en outre la sénescence aux cellules voisines.

Les auteurs présentent d'abord les options standard. Elles comprennent la rhBMP-2, approuvée par la FDA, et les greffes osseuses, deuxième tissu le plus transplanté après le sang. Pour l'ostéoporose, ils citent les agents anabolisants (tériparatide, abaloparatide) et les anti-résorptifs (bisphosphonates, inhibiteurs de RANKL, modulateurs des œstrogènes). Ils décrivent aussi l'ostéoporose post-ménopausique comme un trouble en réseau, lié à la sarcopénie, à l'inflammation du tissu adipeux, à la dysbiose intestinale et au dysfonctionnement vasculaire, beaucoup de ces voies convergeant vers la fonction des CSM.

Les sénolytiques constituent le principal sujet. Le dasatinib a augmenté les marqueurs ostéogéniques SP7, ALP et COL1A1 dans des CSM âgées. La quercétine a donné des résultats variables, d'un effet minime à un meilleur rajeunissement. Les données sur la fisétine sont contradictoires : une étude sur un modèle murin de vieillissement accéléré a observé une baisse de p16, d'IL-6 et de TGF-β avec une atténuation de la perte osseuse, tandis qu'une autre a observé une suppression de la prolifération, de la migration et de l'ostéogenèse des CSM par inhibition de YAP. La curcumine agit par l'autophagie (notamment via FOXO3) et la mitophagie. L'association dasatinib plus quercétine (DQ), étudiée depuis 2015, est apparue synergique. Elle a ralenti la dégénérescence osseuse chez des souris ostéoporotiques post-ménopausiques et amélioré la réparation de défauts de la calvaria avec des CSM traitées par DQ. L'association fisétine plus losartan a réduit IL-1β et IL-6 in vitro. Les nouveaux agents BIO1 et l'acide phytique ont aussi montré des résultats préliminaires prometteurs.

Les sénomorphiques suppriment le SASP sans tuer les cellules, principalement en inhibant les voies NF-κB, mTOR et JAK/STAT. La metformine a restauré la fonction des CSM et favorisé l'ostéogenèse via la voie AMPK/BMP/Smad. La rapamycine a inhibé mTOR, stimulé l'autophagie et amélioré la différenciation ostéogénique et chondrogénique. L'EGCG et l'inhibiteur de JAK2/3 AG490 sont également abordés. Le résumé ajoute les nanoplateformes (biomatériaux, nanovésicules) et l'exercice comme pistes émergentes, ainsi que des essais cliniques en cours.

Les réserves sont importantes. Il s'agit d'une revue narrative et non d'une analyse systématique. La plupart des données proviennent de cultures cellulaires et de souris, et les résultats concernant la quercétine et la fisétine sont contradictoires. Les cellules souches squelettiques forment un groupe hétérogène, et les profils de SASP dépendent du donneur. La sénescence présente aussi des avantages, notamment la suppression des tumeurs et la cicatrisation. L'efficacité et la sécurité chez l'humain pour un rajeunissement spécifique de l'os restent non démontrées. À noter que le texte intégral fourni était tronqué : les dernières sections sur l'EGCG, les nanoplateformes et l'exercice ne sont donc pas détaillées.