Des cellules souches rénales rajeunies modélisent la maladie liée à *APOL1* et testent le baricitinib

La maladie rénale chronique (MRC) touche environ 850 millions de personnes dans le monde, mais l'étude de ses mécanismes cellulaires se heurte à l'incapacité des principales cellules rénales — en particulier les podocytes — à se diviser in vivo. Les modèles existants reposent sur des systèmes murins, des constructions de surexpression HEK293 ou des lignées immortalisées thermosensibles par l'antigène grand T de SV40, aucune ne reproduisant fidèlement le contexte de la maladie humaine, notamment pour les variants à haut risque de APOL1 prévalents chez les personnes d'ascendance ouest-africaine.

Pour combler cette lacune, l'équipe de recherche a isolé des cellules progénitrices rénales dérivées de l'urine d'un homme ouest-africain en bonne santé, âgé de 30 ans, et les a partiellement reprogrammées à l'aide de plasmides épisomaux non intégratifs portant OCT4, SOX2, NANOG, c-MYC et KLF4, associés à l'antigène grand T de SV40 et à des inhibiteurs de voies par petites molécules (SB431245, PD0325901, CHIR99021). Plutôt que de viser des colonies iPSC complètes, l'équipe a sélectionné des amas à prolifération rapide, de type mésenchymateux et partiellement reprogrammés, qui conservaient l'identité de progéniteur rénal des cellules du donneur. La lignée ainsi obtenue, UM30-OSN, est maintenue de manière stable depuis plus d'un an.

La caractérisation a confirmé une identité robuste de progéniteur rénal : l'immunofluorescence, la cytométrie en flux (FACS) et la qPCR ont toutes détecté SIX2, CD133 et CD24, ainsi que le marqueur de surface associé à la pluripotence SSEA4. Fait essentiel, les marqueurs de sénescence p21 et p53 étaient sous-régulés, tandis que les gènes de prolifération et de maintien des télomères PCNA, KI67 et TERT étaient sur-régulés, confirmant un rajeunissement fonctionnel. Après sept à quatorze jours de différenciation dans un milieu supplémenté en acide rétinoïque sur collagène I, les cellules exprimaient les marqueurs canoniques des podocytes NPHS1 (Néphrine), NPHS2 (Podocine), SYNPO (Synaptopodin) et CD2AP. La comparaison du transcriptome entier avec la lignée de podocytes immortalisés de référence AB 8/13 a donné un coefficient de corrélation de R²=0,88, validant la pertinence physiologique du modèle.

Le donneur étant porteur du génotype APOL1 G1/G0 — associé à un risque élevé de MRC — l'équipe a utilisé des podocytes dérivés de UM30-OSN pour modéliser l'activation de APOL1 induite par l'IFN-γ. La stimulation avec 100 ng/ml d'IFN-γ pendant 24 heures a déclenché la phosphorylation de STAT1 via la voie JAK/STAT et a augmenté l'expression de APOL1. En aval, la cytokine pro-inflammatoire IL-6, le facteur profibrotique TGF-β et les protéines de matrice mésenchymateuses/fibrotiques Vimentine et Fibronectine étaient tous élevés. Les cellules présentaient également des modifications morphologiques de stress compatibles avec une lésion podocytaire. Un pré-traitement avec 1 µM de Baricitinib (un inhibiteur de JAK1/JAK2 approuvé en clinique) pendant 24 heures avant l'exposition à l'IFN-γ a efficacement bloqué la phosphorylation de STAT1, réduit l'expression de tous les gènes pro-inflammatoires et associés à la fibrose, et préservé la morphologie normale des podocytes — démontrant ainsi le potentiel thérapeutique de l'inhibition de JAK dans la néphropathie liée à APOL1.

La lignée UM30-OSN offre plusieurs avantages par rapport aux modèles actuels : elle conserve le contexte de régulation endogène de APOL1, absent des systèmes de surexpression, maintient un phénotype stable sans reprogrammation répétée, et est dérivée d'un groupe de donneurs touché de manière disproportionnée par la MRC associée à APOL1. Les limites incluent l'origine mono-donneur, l'absence d'une lignée témoin appariée à haut risque G2/G2, et la nature in vitro du système, qui ne peut reproduire la pleine complexité de la biologie glomérulaire, notamment les interactions avec les cellules immunitaires et les forces hémodynamiques.