Des variants génétiques rares du rein identifiés — et un médicament contre le diabète pourrait aider à corriger la perte de magnésium

Le magnésium est essentiel au rythme cardiaque, à la fonction neuromusculaire et à la santé métabolique. Pourtant, une rare maladie rénale héréditaire appelée hypomagnésémie rénale autosomique dominante (ADKH) entraîne une perte chronique de magnésium, de potassium et de sel par les reins. Des variants du gène <i>RRAGD</i> — codant la petite GTPase RagD, un capteur intracellulaire clé des acides aminés — ont récemment été identifiés comme cause de ce trouble. La compréhension de l'étendue complète de cette affection et la mise au point de traitements efficaces sont restées difficiles en raison du faible nombre de patients décrits.

Cette série de cas multinationale a inclus 13 nouveaux patients issus de 8 familles, ce qui a presque doublé la cohorte précédemment rapportée et porte le total mondial à 37 patients ADKH-<i>RRAGD</i> connus. Trois nouveaux variants <i>RRAGD</i> ont été décrits : p.(Ser77Phe), p.(Thr91Ile) et p.(Ile100Arg). Tous les patients présentaient les caractéristiques tubulopathiques rénales typiques : hypomagnésémie, hypokaliémie, perte de sel, hypercalciurie et néphrocalcinose. Une lithiase rénale a été observée chez trois individus. Cinq patients ont développé une cardiomyopathie dilatée (CMD), dont quatre ont nécessité une transplantation cardiaque. L'analyse histologique d'un cœur explantée a révélé une fibrose myocardique diffuse et une trabéculation extensive du ventricule gauche.

Pour évaluer la pathogénicité, l'équipe de recherche a utilisé des lignées cellulaires T-REx HeLa surexprimant de manière stable les nouveaux variants, et a mesuré l'activité de mTORC1 par immunoblot et par des tests de translocation nucléaire de TFEB. Deux des trois nouveaux variants — p.(Ser77Phe) et p.(Ile100Arg) — ont provoqué une activation constitutive, indépendante des acides aminés, de la signalisation non canonique de mTORC1, ce qui est cohérent avec les variants <i>RRAGD</i> à gain de fonction précédemment décrits. Le variant p.(Thr91Ile) a montré des effets intermédiaires. Une modélisation structurale in silico a fourni un soutien supplémentaire à la pathogénicité des variants en prédisant une conformation perturbée du domaine GTPase.

Pour l'évaluation thérapeutique, quatre patients porteurs du variant p.(Thr97Pro) ont été soumis à des épreuves standardisées au furosémide et à l'hydrochlorothiazide (HCT). Leurs réponses urinaires en chlorure et en magnésium étaient préservées et comparables à celles de témoins sains, démontrant une réactivité tubulaire intacte aux diurétiques de l'anse et aux thiazidiques. Par ailleurs, six patients ont reçu 10 mg de dapagliflozine par jour (un inhibiteur de SGLT2) pendant 15 jours. La magnésémie a augmenté en moyenne de 0,04 mM — une hausse modeste mais potentiellement significative sur le plan clinique, compte tenu de la difficulté à corriger l'hypomagnésémie chez ces patients. Cependant, la dapagliflozine a également aggravé l'hypokaliémie, ce qui constitue une préoccupation majeure dans une population déjà sujette à une déplétion potassique dangereuse.

Ces résultats soulignent que la tubulopathie rénale est la manifestation dominante et universelle de l'ADKH-<i>RRAGD</i>, tandis que la CMD représente une complication sévère mais variable. Les auteurs soulignent que si la rapamycine (un inhibiteur de mTOR) a montré des résultats prometteurs dans des modèles de poisson zèbre, la signalisation non canonique de mTORC1 est insensible à la rapamycine, ce qui limite son utilité thérapeutique. La dapagliflozine s'impose comme une nouvelle piste pharmacologique, mais nécessite une surveillance étroite des électrolytes. Cette étude ouvre la voie à de plus grands essais prospectifs visant à définir les stratégies de prise en charge optimales pour ce trouble rare mais sérieux.