Une rare variante du gène *FNIP1* réduit le risque de maladies cardiométaboliques de 60 %

Une étude génétique majeure publiée dans Nature par des chercheurs de Regeneron a identifié un gène appelé FNIP1 — folliculin-interacting protein 1 — dont la perte de fonction partielle améliore considérablement la santé métabolique et réduit le risque de maladies cardiométaboliques. Ces résultats sont issus de la plus grande étude sur les variants rares liés au métabolisme jamais réalisée, regroupant des données de séquençage de l'exome provenant de plus d'un million d'individus répartis dans 11 grandes cohortes avec dossiers de santé associés.

L'équipe a utilisé le rapport triglycérides/HDL cholestérol (TG:HDL) comme indicateur de l'état métabolique global de l'organisme. Elle a validé ce choix en démontrant qu'un TG:HDL élevé était systématiquement associé à des phénotypes métaboliques plus défavorables, aussi bien en coupe transversale que de façon longitudinale — les personnes présentant un TG:HDL élevé en valeur initiale développaient par la suite davantage de diabète de type 2, d'infarctus du myocarde, de stéatose hépatique et de cirrhose, et ce dans plusieurs groupes d'ascendance. En explorant leur vaste ensemble de données, les chercheurs ont identifié 59 gènes dans lesquels des variants rares modifiant la protéine décalaient significativement le TG:HDL, dont 44 constituaient des découvertes entièrement nouvelles.

FNIP1 s'est distingué comme l'un des signaux les plus forts. Les personnes porteuses de mutations de perte de fonction ultra-rares sur une seule copie de FNIP1 présentaient des triglycérides plus bas, un ApoB plus faible, moins de graisse hépatique, un meilleur contrôle glycémique et une répartition de la masse grasse plus favorable. Fait crucial, ces porteurs affichaient environ 60 % de probabilité en moins d'atteindre un critère composite comprenant la maladie coronarienne, le diabète de type 2, la stéatose hépatique et la cirrhose. Des expériences sur des cellules hépatiques humaines et des modèles murins étayent un mécanisme biologique plausible, désignant FNIP1 comme une véritable cible thérapeutique.

Au-delà de FNIP1, l'étude a montré que 31 des 59 gènes identifiés codent pour des cibles médicamenteuses connues, et que 23 d'entre eux font déjà l'objet de médicaments approuvés ou d'agents en phase clinique — ce qui suggère que le criblage génétique capture une biologie véritablement exploitable sur le plan thérapeutique.

Certaines réserves importantes s'imposent : les porteurs de la perte de fonction de FNIP1 étaient relativement peu nombreux, de sorte que les réductions de risque pour des critères individuels tels que la maladie coronarienne et la cirrhose n'ont pas atteint le seuil de signification statistique séparément. Traduire une découverte génétique en thérapeutique sûre mimant la perte de fonction partielle de FNIP1 chez l'adulte demeure un défi considérable. Néanmoins, cette étude représente une avancée significative vers l'identification de gènes humains véritablement protecteurs de la longévité, assortis de mécanismes clairs et de perspectives thérapeutiques concrètes.