Une maladie cérébrale rare, la β-mannosidose, obtient un portrait clinique plus complet grâce à 6 nouveaux cas

La β-mannosidose (OMIM #248510) figure parmi les maladies lysosomales de surcharge les plus rares. Elle est causée par des variants autosomiques récessifs du gène MANBA qui abolissent l'activité de la β-mannosidase — l'enzyme responsable de la dernière étape du catabolisme des glycoprotéines à liaison N. Avec une prévalence estimée à environ 0,12–0,16 pour 100 000 naissances vivantes et seulement 40 cas publiés dans le monde, son spectre clinique complet, son histoire naturelle et son profil en neuroimagerie sont restés mal caractérisés.

Cette étude multicentrique décrit 6 nouveaux patients non apparentés atteints de β-mannosidose confirmée sur le plan moléculaire, portant le total mondial à 46 cas répartis dans 37 familles. Tous les patients ont bénéficié d'une évaluation clinique approfondie, d'une analyse des variants du gène MANBA, de dosages de l'activité enzymatique lysosomale, d'un profil des oligosaccharides urinaires et d'une IRM cérébrale. Deux patients ont fait l'objet d'un suivi IRM longitudinal, fournissant des données d'imagerie temporelle rares pour cette pathologie.

Les nouveaux résultats cliniques notables comprennent une régression développementale, une dysphagie, des comportements de type obsessionnel-compulsif, une érythromélalgie et un nystagmus — aucun de ces éléments n'ayant été précédemment associé à la β-mannosidose. Trois des six patients présentaient une IRM cérébrale anormale : l'imagerie a mis en évidence un retard de myélinisation chez les enfants de moins de 2 ans et une hypomyélinisation diffuse chez les patients plus âgés, confirmant les données de la littérature au sens large, où 40 % des cas publiés présentaient des anomalies en neuroimagerie, notamment une atrophie corticale/sous-corticale, des hypersignaux de la substance blanche, des calcifications des noyaux gris centraux et une hydrocéphalie. Une nouvelle espèce d'oligosaccharide urinaire a été identifiée chez les deux patients les plus sévèrement atteints, constituant potentiellement un futur biomarqueur de la sévérité de la maladie.

L'analyse génétique portant sur l'ensemble des 46 cas a permis d'identifier 29 variants pathogènes du gène MANBA. La majorité (61,8 %) sont des mutations privées, tandis que 38,2 % des patients sont porteurs du variant d'épissage récurrent c.2158-2A>G, fortement enrichi dans les populations roms. Aucune corrélation génotype-phénotype fiable n'a pu être établie, vraisemblablement en raison de la variabilité phénotypique, de la rareté de la maladie et de l'absence de corrélation entre l'activité enzymatique résiduelle et la sévérité clinique. Les auteurs avancent l'hypothèse que des gènes modificateurs impliqués dans la voie de dégradation des N-glycanes — notamment CTBS (chitobiase) — pourraient influencer l'expression de la maladie, la chitobiase agissant immédiatement en amont de la β-mannosidase.

Le retard diagnostique demeure frappant : l'âge moyen d'apparition des symptômes est de 2,4 ans, contre un âge moyen au diagnostic de 12,8 ans. Les auteurs recommandent d'envisager la β-mannosidose dans le diagnostic différentiel d'une surdité inexpliquée (en particulier de type neurosensoriel, syndromique ou apparemment non syndromique), d'une hypomyélinisation cérébrale d'étiologie inconnue, de troubles comportementaux et d'une déficience intellectuelle. Une détection plus précoce, via le dépistage néonatal ou des examens biochimiques ciblés, pourrait permettre une prise en charge palliative rapide et, à mesure que des thérapies voient le jour, une intervention potentiellement modificatrice de la maladie.