La rapamycine reprogramme le vieillissement immunitaire et réduit fortement l'inflammation des plaques d'athérome chez la souris âgée
La rapamycine a reprogrammé le paysage immunitaire chez des souris âgées atteintes d'athérosclérose, en réduisant le nombre de macrophages dans les plaques, de lymphocytes T inflammatoires et de cellules immunitaires sénescentes.
Résumé
Le vieillissement affaiblit le système immunitaire et l'oriente vers l'inflammation, ce qui accélère l'obstruction des artères. Des chercheurs ont administré de la rapamycine, un médicament qui bloque la protéine de signalisation de la croissance mTOR, pendant huit semaines à des souris très âgées présentant des plaques d'athérome déjà établies. Les plaques n'ont pas diminué de taille et le cholestérol a en réalité augmenté. En revanche, les cellules immunitaires présentes dans les plaques ont changé : on observait moins de macrophages et de neutrophiles inflammatoires, moins de lymphocytes T cytotoxiques et une proportion plus élevée de lymphocytes T régulateurs apaisants. La rapamycine a également atténué la réponse des lymphocytes B productrice d'anticorps, réduit les lymphocytes B associés à l'âge et diminué les marqueurs de sénescence cellulaire dans les cellules immunitaires de l'aorte. Ces résultats suggèrent que la rapamycine pourrait atténuer l'inflammation vasculaire liée à l'âge en rééquilibrant le système immunitaire, même s'il s'agit de données chez la souris, qui ne prouvent pas encore un bénéfice chez l'être humain.
Résumé détaillé
L'athérosclérose s'aggrave avec l'âge, et l'immunosénescence en est en partie responsable. Le système immunitaire vieillissant perd ses cellules naïves, accumule des cellules sénescentes qui sécrètent des signaux inflammatoires et voit s'accroître des sous-populations pro-inflammatoires, comme les lymphocytes T effecteurs et les lymphocytes B associés à l'âge. La rapamycine inhibe mTORC1 et épargne les lymphocytes T régulateurs (Tregs) ; les auteurs ont donc testé si elle pouvait rééquilibrer l'immunité dans le contexte d'une maladie de la plaque établie et liée à l'âge. La plupart des travaux antérieurs sur la rapamycine dans l'athérosclérose ont été menés chez de jeunes animaux, ce qui limite leur pertinence pour les patients plus âgés.
L'équipe a d'abord examiné où mTOR est exprimé. Dans les données de cellule unique issues de plaques carotidiennes de 18 patients, *MTOR* était largement exprimé dans les clusters immunitaires, avec un niveau relativement élevé dans les lymphocytes B. Dans les aortes de souris, le vieillissement comme le régime occidental augmentaient *Mtor* dans les lymphocytes T et les macrophages, les lymphocytes B présentant le niveau le plus élevé. Dans des splénocytes cultivés issus de souris âgées (n=3), 10 ng/mL de rapamycine ont réduit la prolifération des lymphocytes T CD4+ (84,5 % à 66,7 %, p<0,001), diminué les cellules T-bet+ (77,4 % à 46,3 %) et augmenté les cellules FoxP3+ (12,7 % à 19,9 %).
In vivo, des souris mâles Ldlr-/- âgées de 80 à 90 semaines, nourries toute leur vie avec une alimentation standard, ont reçu 1 mg/kg de rapamycine ou un placebo (véhicule) par voie intrapéritonéale trois fois par semaine pendant huit semaines (n=16 par groupe ; cytométrie en flux n=12 par groupe). Le poids corporel est resté inchangé, mais le cholestérol total est passé de 258 à 323 mg/dL (p<0,01). La taille de la plaque, le collagène et le noyau nécrotique n'ont pas changé. La surface de macrophages dans la plaque a diminué de 0,95 à 0,73 x10^5 μm2 (p<0,05).
La cytométrie en flux de la crosse aortique a montré une tendance à la baisse des leucocytes CD45+ (3127 contre 2046, p=0,072). Les neutrophiles ont diminué (55 contre 20, p<0,05) et les lymphocytes T CD8+ ont chuté (396 contre 180, p<0,05). Les lymphocytes T doubles positifs CD4+CD8+ ont montré un déclin à la limite de la significativité (750 contre 408, p=0,052). La proportion de Tregs parmi les cellules CD4+ a augmenté (57,1 % à 70,6 %, p<0,01), tandis que les cellules Th1 n'ont pas changé. Dans l'ensemble, cela indique un changement de la composition des cellules inflammatoires sans modification de la morphologie globale de la plaque.
Le séquençage d'ARN en cellule unique des cellules CD45+ aortiques (19 souris témoins et 20 souris traitées ; 32 859 cellules après contrôle qualité) a montré une réduction relative des lymphocytes T doubles positifs extrathymiques et une augmentation des cellules myéloïdes. Le résumé indique que les Tregs aortiques ont surexprimé des gènes suppresseurs (*Foxp3*, *Tgfb1*). Il rapporte aussi un passage des lymphocytes T effecteurs vers des lymphocytes T mémoire centraux, en particulier CD8+, ainsi qu'une diminution des lymphocytes T auxiliaires folliculaires, de l'IL-21, des lymphocytes B de centres germinatifs et des plasmocytes, et des taux plus faibles d'immunoglobulines totales et spécifiques de l'oxydation. Les lymphocytes B associés à l'âge ont diminué dans la rate et les ganglions lymphatiques, et les scores d'enrichissement en sénescence ont chuté nettement dans les leucocytes aortiques.
Ensemble, ces données suggèrent que la rapamycine remodèle l'immunité vers la régulation plutôt que de réduire les plaques. Des réserves importantes s'appliquent : seules des souris mâles ont été traitées, l'administration était intrapéritonéale et le traitement a duré huit semaines. Le cholestérol a augmenté, trois souris traitées (contre une souris témoin) ont été exclues en raison de tumeurs, et des critères fonctionnels tels que la stabilité de la plaque ou les événements cardiovasculaires n'ont pas été présentés. La transposition à l'humain nécessitera des essais dédiés, idéalement avec une surveillance des lipides.
Principales conclusions
- Plaque macrophage content fell from 0.95 to 0.73 x10^5 μm2 with rapamycin (p<0.05) in 80-90-week-old Ldlr-/- mice after 8 weeks
- Total plaque size, collagen content and necrotic core area were unchanged, so rapamycin altered inflammation rather than plaque burden
- Serum cholesterol rose from 258.4 to 322.7 mg/dL with rapamycin (p<0.01), consistent with known rapamycin effects on lipids
- Aortic Treg share of CD4+ T cells increased from 57.1% to 70.6% (p<0.01), while aortic CD8+ T cells dropped from 396 to 180 (p<0.05)
- Aortic neutrophils fell from 55 to 20 (p<0.05); total aortic CD45+ cells trended down (3127 vs 2046, p=0.072)
- In vitro, 10 ng/mL rapamycin cut CD4+ T cell proliferation from 84.5% to 66.7% (p<0.001) and T-bet+ cells from 77.4% to 46.3%, while FoxP3+ cells rose from 12.7% to 19.9%
- Single-cell data (32,859 aortic leukocytes) showed reduced senescence enrichment scores, plus fewer Tfh cells, germinal center B cells, plasma cells, age-associated B cells and immunoglobulins
Méthodologie
Des souris mâles *Ldlr*-/- âgées de 80 à 90 semaines, présentant une athérosclérose installée tout au long de leur vie sous régime standard, ont été randomisées pour recevoir de la rapamycine (1 mg/kg par voie intrapéritonéale, trois fois par semaine) ou un placebo (véhicule) pendant 8 semaines (n = 16 par groupe). Quatre souris porteuses de tumeurs ont été exclues (1 du groupe témoin, 3 du groupe rapamycine). L'analyse histologique a été réalisée en aveugle, et le profilage immunitaire a reposé sur la cytométrie en flux (n = 12 par groupe) et sur le séquençage d'ARN en cellule unique des cellules CD45+ aortiques (19 souris témoins et 20 souris traitées ; 32 859 cellules). Les analyses statistiques ont utilisé des tests t de Student ou des tests de Mann-Whitney, une analyse de variance (ANOVA) à un facteur pour les travaux in vitro, ainsi que l'exclusion des valeurs aberrantes par le test de Grubbs, avec un seuil de significativité fixé à p < 0,05.
Limites de l'étude
Les travaux in vivo n'ont porté que sur des souris mâles, avec une seule dose et une seule voie d'administration sur 8 semaines ; la taille de la plaque, le collagène et le noyau nécrotique n'ont pas changé, de sorte qu'un bénéfice clinique n'est pas démontré. La rapamycine a augmenté le cholestérol, et les souris porteuses de tumeurs (plus nombreuses dans le groupe traité) ont été exclues de l'analyse. Certaines expériences in vitro n'ont utilisé que trois souris, et les données humaines se limitaient à des profils d'expression descriptifs. Les informations relatives aux conflits d'intérêts et au financement ne figuraient pas dans le texte fourni.
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