La rapamycine augmente de plus de 15 % le débit sanguin cérébral chez les porteurs de APOE4

APOE4 est le facteur de risque génétique courant le plus important de la maladie d'Alzheimer à début tardif : il multiplie le risque par 3 à 7 avec une copie et jusqu'à 12 avec deux copies. Les porteurs présentent une circulation sanguine cérébrale modifiée et un couplage neurovasculaire altéré des décennies avant l'apparition des lésions amyloïdes et tau, ce qui suggère l'existence d'une fenêtre pour une intervention précoce. La rapamycine, un inhibiteur de mTOR approuvé par la FDA qui prolonge l'espérance de vie chez l'animal, a augmenté le débit sanguin cérébral et l'absorption de glucose chez de jeunes souris APOE4. Cet essai pilote visait à déterminer si cet effet se retrouve chez l'être humain.

Des chercheurs de l'Université du Missouri ont recruté des adultes de 45 à 65 ans, cognitivement normaux (MoCA supérieur à 26, sans diabète), dans un essai monocentrique à un seul bras enregistré sous le numéro NCT05386914. Les participants ont pris 1 mg de sirolimus par jour pendant 4 semaines. Vingt-trois l'ont terminé : 9 porteurs d'APOE4 (8 e3/e4, 1 e4/e4) et 14 non-porteurs. Le critère de jugement principal était le débit sanguin cérébral (DSC) global et régional, mesuré par marquage de spin artériel pseudo-continu sur une IRM 3T. Les critères secondaires comprenaient la métabolomique plasmatique, 30 cytokines et chimiokines, la pTau-217 plasmatique et la protéine amyloïde sérique A, ainsi que le séquençage du microbiote intestinal.

Chez l'ensemble des participants, le DSC global a augmenté de 3,08 ml/100 g/min (IC à 95 % : 0,16 à 6,00 ; p=0,04). Chez les porteurs, l'augmentation était de 4,68 ml/100 g/min (IC à 95 % : 0,003 à 9,36 ; p=0,05), avec des gains régionaux supérieurs à 15 %. Des augmentations régionales significatives ont été observées dans le lobe pariétal (6,13 ; p=0,04), le précunéus (6,89 ; p=0,04) et le lobe frontal (5,11 ; p=0,05) ; l'hippocampe a augmenté de 3,30 mais sans atteindre la significativité (p=0,11). Les non-porteurs n'ont montré aucun changement de groupe significatif, bien que l'interaction formelle APOE4 × traitement n'ait pas été significative. Le DSC global initial tendait à être plus bas chez les porteurs (33,3 contre 36,3 ; p=0,34).

Les marqueurs sanguins ont également divergé selon le génotype. Chez les porteurs, la cadavérine, le cinnamate et le glycérol-3-phosphate ont augmenté, tandis que la DOPA et la thymine ont diminué ; MCP-1 (p=0,046) et Tie-2 (p=0,039) ont baissé. Chez les non-porteurs, le GABA, le glucose-6-phosphate et l'inositol ont diminué, tandis que MIP-1α (p<0,001) et MIP-1β (p=0,006) ont chuté. Les interactions entre génotype et temps ont atteint la significativité pour l'hypoxanthine (p=0,018), le glycérol-3-phosphate (p=0,033), le glucose-6-phosphate (p=0,039) et le GABA (p=0,050). Fait notable, l'IL-6 a augmenté à la fois chez les porteurs (p=0,033) et chez les non-porteurs (p=0,005), un résultat qui complique toute vision simple d'un effet anti-inflammatoire.

Si elles sont confirmées, ces observations suggèrent que la rapamycine pourrait corriger les déficits cérébrovasculaires précoces chez les porteurs d'APOE4, possiblement par la vasodilatation médiée par le monoxyde d'azote observée chez la souris, et que la réponse au traitement pourrait dépendre du génotype. Les auteurs y voient un argument en faveur d'approches de médecine de précision pour la prévention de la maladie d'Alzheimer. Comme l'essai était court et mesurait la physiologie plutôt que la cognition, il justifie des études plus vastes et contrôlées plutôt qu'un changement de pratique.

Les réserves sont importantes. En l'absence de groupe placebo, avec des participants et des investigateurs traitants non en aveugle, et seulement 9 porteurs, on ne peut exclure une régression vers la moyenne ni des effets d'attente. Le résultat du DSC chez les porteurs se situait tout juste à p=0,05, avec un intervalle de confiance frôlant zéro ; aucune correction pour comparaisons multiples n'a été appliquée à des dizaines de métabolites et de cytokines, et la puissance post hoc n'était que d'environ 70 % pour la plus grande taille d'effet. Des valeurs aberrantes de DSC initial ont en outre influencé les comparaisons entre groupes.