La Rapamycine et l'Exercice Peuvent Coexister Sans Sacrifier les Gains Musculaires

**Pourquoi c'est important** La rapamycine est le principal candidat pharmacologique pour la longévité humaine, avec une base d'utilisateurs hors AMM en croissance parmi les adultes soucieux de leur santé. Une préoccupation majeure était qu'elle pourrait atténuer les bénéfices de l'exercice — l'un des outils les plus puissants pour l'espérance de vie en bonne santé — en inhibant le complexe mTOR 1 (mTORC1), le principal moteur de la synthèse des protéines musculaires et de l'hypertrophie. Cette étude teste directement si la rapamycine compromet les adaptations à l'exercice et si le calendrier de dosage fait une différence significative.

**Ce qui a été étudié** Les chercheurs ont utilisé des souris femelles adultes C57BL/6 âgées de 5 mois et les ont assignées à 8 semaines de course sur roue lestée progressive (PoWeR) — un modèle volontaire à volume élevé qui imite l'entraînement combiné d'endurance et de résistance — ou à des conditions sédentaires. Les souris PoWeR ont reçu des injections intrapéritonéales de rapamycine à 2 mg/kg soit trois fois par semaine (fréquent) soit une fois par semaine (intermittent), soit un véhicule contrôle. Une cohorte de cinétique temporelle distincte a confirmé que la rapamycine administrée une fois par semaine supprimait de manière transitoire la phosphorylation de rpS6 dans le muscle squelettique (un marqueur de l'activité mTORC1) pendant jusqu'à 48 heures, revenant au niveau de base à 72 heures, tandis que le dosage trois fois par semaine maintiendrait une suppression soutenue entre les doses.

**Principaux résultats** Tous les groupes PoWeR — indépendamment du traitement à la rapamycine — ont montré des améliorations significatives de la capacité d'exercice maximale, de la force de préhension absolue et de l'hypertrophie des myofibres dans le muscle plantaire par rapport aux contrôles sédentaires, sans différences statistiquement significatives entre les groupes d'exercice véhicule, rapamycine fréquente et rapamycine intermittente. De manière surprenante, les souris sous rapamycine intermittente ont couru des distances volontaires plus importantes que les souris sous rapamycine fréquente tout au long de l'étude, bien que cette divergence comportementale soit apparue tôt et ne soit peut-être pas directement liée au médicament. Sur le plan métabolique, les deux groupes rapamycine ont montré une tolérance au glucose et une sensibilité à l'insuline altérées après PoWeR par rapport aux souris ayant exercé sous véhicule, mais la rapamycine intermittente a causé significativement moins d'intolérance au glucose que la rapamycine fréquente, cohérent avec son profil d'inhibition plus sélectif de mTORC1 (par rapport à mTORC2).

**Implications** Ces données remettent en question l'hypothèse dominante selon laquelle la rapamycine est globalement contre-indiquée avec l'exercice. Pour les adultes physiquement actifs prenant de la rapamycine intermittente à des fins de longévité, les gains en masse musculaire, en force et en condition aérobie issus de l'exercice semblent largement préservés. L'atténuation de l'homéostasie du glucose reste une préoccupation, mais est significativement réduite par le dosage une fois par semaine, ce qui soutient les protocoles intermittents comme approche préférée lors de la combinaison de la rapamycine avec l'exercice.

**Mises en garde** L'étude a été menée exclusivement chez des souris femelles adultes, et les résultats pourraient ne pas se généraliser aux mâles, aux animaux plus âgés ou aux humains. Le modèle d'exercice (PoWeR) est volontaire et spécifique aux rongeurs, et la transposition aux protocoles d'entraînement en résistance ou en endurance humains nécessite de la prudence. Des durées d'intervention plus longues et des essais cliniques chez l'humain sont nécessaires avant de pouvoir formuler des recommandations cliniques fermes.