Le frein immunitaire caché du cancer de la prostate identifié et inversé dans des modèles murins

Le cancer de la prostate est notoirement résistant aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), les grands essais de phase III portant sur le pembrolizumab et le nivolumab/ipilimumab ayant montré de faibles taux de réponse. Les raisons de cette tolérance immunitaire sont restées obscures, mais cette étude identifie un mécanisme épigénétique spécifique par lequel la signalisation du récepteur aux androgènes (AR) supprime l'immunité innée au sein même des cellules cancéreuses de la prostate — offrant ainsi une explication moléculaire convaincante et une solution thérapeutique potentielle.

Les chercheurs ont découvert que l'AR activé par les androgènes supprime le gène IKBKE (codant pour IKKε, une kinase qui amplifie la signalisation immunitaire innée et la signalisation par l'interféron de type I) en recrutant le répresseur transcriptionnel HDAC2 au niveau du locus du gène IKBKE. De manière cruciale, cette répression est médiée par un ARN amplificateur (eRNA) transcrit à partir d'un amplificateur putatif au sein du locus IKBKE, dénommé IKBKE-e. Il s'agit d'une découverte mécanistique notable, car les eRNAs sont canoniquement associés à l'activation transcriptionnelle ; cette étude démontre qu'un eRNA peut activement faciliter la répression génique en servant d'échafaudage à un complexe répresseur.

Aussi bien dans les cellules humaines de cancer de la prostate C4-2 que dans le modèle murin syngénique Myc-CaP, le traitement par l'inhibiteur d'AR enzalutamide (ENZ) a levé la répression d'IKBKE. Combiné à l'irradiation (IR), ENZ/IR a induit de manière unique un large programme d'expression génique de l'immunité innée — incluant ISG15 et IFIT1 — piloté par les senseurs d'ARN double brin RIG-I et MDA5. Les analyses RNA-seq et GO ont confirmé que seule la combinaison, et non l'une ou l'autre thérapie prise isolément, activait fortement les voies de détection des PAMP et les voies de l'interféron de type I.

Dans un suivi de 5 ans portant sur 84 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) oligométastatique issus de l'essai OPeRATIC, les patients dont les lymphocytes T CD8+CD11a-hi réactifs aux tumeurs périphériques avaient augmenté deux semaines après l'IR plus ARPI présentaient une survie globale à 5 ans significativement meilleure (91,8 % vs 74,4 %, P=0,029) ainsi qu'une meilleure survie sans progression locale (91,6 % vs 69,6 %, P=0,01). Le RNA-seq en cellule unique des PBMC de 10 patients a confirmé que les bons répondeurs présentaient des augmentations marquées des lymphocytes T CD8+ et des cellules mononucléaires après le double traitement. Les échantillons tissulaires de patients traités par suppression androgénique (ADT) plus IR montraient une infiltration accrue de lymphocytes T CD4+, de lymphocytes T CD8+, de cellules dendritiques (DC) et de cellules NK par rapport aux patients n'ayant reçu aucun traitement préalable.

Chez la souris, l'ablation d'IKBKE-e a considérablement renforcé l'immunité innée dans les cellules cancéreuses de la prostate en culture et a amplifié l'immunité anticancéreuse in vivo, incluant des effets abscopaux sur des tumeurs non irradiées. Ces résultats positionnent AR, HDAC2 et IKBKE-e comme des suppresseurs immunitaires intrinsèques au sein des cellules cancéreuses de la prostate, et suggèrent que cibler l'ARN amplificateur IKBKE — afin de restaurer la signalisation immunitaire innée dépendante d'IKKε — constitue une stratégie exploitable pour sensibiliser les cancers de la prostate à l'immunothérapie.