Le probiotique *B. subtilis* Natto réduit les plaques artérielles en reprogrammant les lymphocytes T

L'athérosclérose est causée non seulement par le cholestérol, mais aussi par une dysrégulation immunitaire chronique — notamment des monocytes pro-inflammatoires et des lymphocytes T effecteurs associés à un déficit en lymphocytes T régulateurs (Tregs). Les probiotiques capables de moduler ce déséquilibre immunitaire représentent une piste thérapeutique insuffisamment explorée, mais les preuves mécanistiques sont restées limitées. Cette étude fournit les données d'immunoprofilage les plus détaillées à ce jour pour une souche spécifique de <em>B. subtilis</em> natto dans un modèle d'athérosclérose.

Les chercheurs ont utilisé un modèle murin d'athérosclérose cliniquement pertinent dans lequel des souris C57BL/6 de type sauvage ont reçu une injection unique d'AAV codant un mutant PCSK9 à gain de fonction (AAV-mPCSK9), qui dégrade les récepteurs hépatiques LDL et induit une hypercholestérolémie. Les animaux ont ensuite été nourris avec un régime occidental pendant 18 semaines et traités quotidiennement par gavage oral avec soit du PBS, soit de la poudre fermentative de <em>B. subtilis</em> natto NTU-18 (0,1 g/kg), à partir de la semaine 2. Des prélèvements sanguins ont été effectués de façon longitudinale aux semaines 0, 2, 6, 12 et 18 pour la mesure du cholestérol et l'immunoprofilage via deux panels complets de cytométrie en flux à 13 marqueurs, couvrant les compartiments lymphoïde et myéloïde.

Le critère principal d'évaluation de l'athérosclérose était clair : les souris traitées par NTU-18 ont présenté une réduction statistiquement significative de la surface de plaque à la racine aortique à la semaine 18 par rapport aux témoins PBS (p < 0,05). Fait crucial, les taux sériques de cholestérol total n'étaient pas significativement différents entre les groupes à aucun moment, ce qui indique que l'effet athéroprotecteur est indépendant des lipides. Le poids corporel tendait à être plus faible chez les souris traitées, sans toutefois atteindre la significativité statistique.

L'immunoprofilage a révélé une réponse biphasique sophistiquée des lymphocytes T. En début de traitement, on observait une expansion transitoire de lymphocytes T CD8+ et CD4+ CD44+ « entraînés » — suggérant une activation immunitaire ou une meilleure préparation. Sur une plus longue durée de traitement, cette expansion a cédé la place à une augmentation des fréquences de lymphocytes T CD8+ naïfs et à une réduction des sous-populations mémoires centrales et effectrices, cohérentes avec un amortissement de l'activation chronique des lymphocytes T. Dans le compartiment CD4+, les Tregs CD25+CD4+ étaient durablement élevés tout au long de la période de traitement de 16 semaines — un résultat qui s'aligne mécanistiquement avec la réduction de l'inflammation et de l'instabilité de la plaque. En revanche, les monocytes Ly6C+ et Ly6C−, les neutrophiles et les éosinophiles n'ont présenté aucune variation significative à aucun moment, indiquant clairement une modulation immunitaire adaptative plutôt qu'innée.

Ces résultats sont mécanistiquement significatifs : ils suggèrent que <em>B. subtilis</em> natto NTU-18 agit par une reprogrammation ciblée des réponses des lymphocytes T périphériques — favorisant les phénotypes régulateurs plutôt qu'effecteurs — plutôt que par des effets anti-inflammatoires généraux sur les cellules myéloïdes innées ou le métabolisme lipidique systémique. La teneur élevée en vésicules extracellulaires du probiotique (>1×10¹² particules/g) pourrait jouer un rôle dans cette éducation immunitaire, bien que cela n'ait pas été testé directement. L'étude positionne NTU-18 comme un adjuvant immunothérapeutique prometteur pour la prévention de l'athérosclérose, justifiant des investigations mécanistiques et cliniques supplémentaires.