Le complexe chromatinien PRC2 est au cœur du vieillissement et du rajeunissement cutané

Le vieillissement remodèle l'épigénome d'une manière qui érode l'identité cellulaire et la fonction, mais la machinerie moléculaire responsable de ce phénomène — et la façon dont il peut être inversé — reste imparfaitement comprise. Cette étude s'est appuyée sur un modèle murin de rajeunissement tissulaire contrôlé pour disséquer le paysage méthylation de l'ADN à l'échelle du génome entier lors du vieillissement et de sa réversion partielle par l'expression cyclique des facteurs de reprogrammation de Yamanaka OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC (OSKM).

L'équipe a réalisé un séquençage au bisulfite du génome entier (WGBS) — couvrant environ 15 millions de sites CpG — sur la peau de souris jeunes (3 mois), de souris âgées non traitées (22 mois) et de souris âgées soumises à une reprogrammation partielle à long terme débutant à 15 mois. En utilisant le cadre computationnel informME, ils ont quantifié à la fois le niveau de méthylation moyen (MML) et l'entropie de méthylation normalisée (NME), capturant ainsi le désordre épigénétique ainsi que la méthylation moyenne. Une analyse en composantes principales a clairement séparé les trois groupes, avec les modifications liées au vieillissement sur la PC1 et les effets spécifiques à la reprogrammation sur la PC2.

Un résultat central a été la convergence spectaculaire des modifications épigénétiques liées à l'âge et au rajeunissement sur les cibles de PRC2, le complexe de chromatine responsable de la marque histonique répressive H3K27me3. Près de 40 % des gènes présentant une discordance épigénétique au cours du vieillissement étaient également discordants au cours du rajeunissement, 661 gènes inversant leurs profils de méthylation liés à l'âge après le traitement par OSKM. Une analyse de sur-représentation des gènes les plus discordants issus des deux comparaisons a indépendamment mis en évidence les cibles de PRC2 comme la catégorie enrichie prédominante. Cette convergence était également étayée par des données d'expression génique provenant du même modèle, où les gènes cibles de PRC2 étaient significativement sur-représentés parmi les transcrits régulés par l'âge et la reprogrammation.

Pour interroger directement les modifications des histones, les chercheurs ont réalisé un ChIP-seq natif sur l'épiderme purifié de souris jeunes et âgées à l'aide d'anticorps dirigés contre H3K27me3 et H3K9me2. Ils ont observé une perte étendue à l'échelle du génome de H3K27me3 dans l'épiderme âgé, les régions présentant une perte de H3K27me3 se chevauchant partiellement avec les sites de gain de méthylation de l'ADN lié à l'âge et d'entropie accrue — ce qui est cohérent avec un modèle dans lequel le déclin de l'activité de PRC2 permet une dérive de la méthylation au niveau des gènes développementaux et des gènes d'identité cellulaire. De façon complémentaire, les larges domaines LOCK (Large Organized Chromatin K9-modification) marqués par H3K9me2 délimitaient les frontières des blocs hypométhylés à haute entropie liés à l'âge, reliant l'architecture chromatinienne à macro-échelle avec la dérégulation locale de la méthylation.

Ensemble, ces résultats positionnent PRC2 comme un hub convergent de vieillissement et de rajeunissement épigénétiques dans la peau des mammifères, et suggèrent que le maintien ou la restauration de l'activité de PRC2 — ou de l'environnement chromatinien qu'il régule — pourrait constituer un levier mécanistique pour les stratégies de rajeunissement tissulaire.