Les scores de risque polygénique diffèrent significativement entre la maladie d'Alzheimer à début précoce et à début tardif

La maladie d'Alzheimer (MA) est généralement divisée en deux formes : à début précoce (EOAD, début avant 65 ans) et à début tardif (LOAD, début à partir de 65 ans). Alors que les bases génétiques du LOAD sont relativement bien caractérisées — ancrées par l'allèle APOE ε4 et des dizaines de variants communs identifiés par de larges GWAS — l'EOAD a historiquement été sous-étudiée, en partie parce qu'elle est bien moins prévalente et plus difficile à recruter. Cette étude, menée par des chercheurs de l'Université d'Indiana et du consortium LEADS, compare directement les scores de risque polygénique entre ces deux groupes afin de déterminer si les mêmes outils génomiques s'appliquent de manière équivalente.

L'étude s'est appuyée sur deux cohortes distinctes. La cohorte LEADS comprenait 310 participants atteints d'EOAD et 148 témoins cognitivement normaux (CN) âgés de 40 à 64 ans. La cohorte ADNI a fourni 792 participants atteints de LOAD et 656 témoins CN âgés de 65 à 90 ans. Tous les participants étaient blancs non hispaniques, génotypés à l'aide de puces standard et imputés au panneau de référence TOPMed. Trois scores de risque polygénique distincts ont été calculés : un PRS standard pour la MA (Desikan et al., 2017) incluant les variants APOE, le même PRS excluant APOE, et un PRS spécifique à l'EOAD, inédit, dérivé d'une étude d'association pangénomique récente portant spécifiquement sur les cas à début précoce (Prokopenko et al., 2021).

Le résultat central était que les participants atteints de LOAD présentaient un PRS standard pour la MA (avec APOE) significativement plus élevé que les participants atteints d'EOAD, même après contrôle du sexe, des composantes principales d'ascendance et de la plateforme de génotypage. Le PRS moyen dans le LOAD était substantiellement plus élevé que dans l'EOAD (p < 0,001). Cependant, lorsque APOE était retiré du score, cette différence entre EOAD et LOAD devenait non significative (p = 0,27), ce qui implique que la dose d'allèles APOE ε4 constitue le principal facteur différenciateur entre les groupes selon l'âge de début, plutôt que l'ensemble des variants communs non liés à APOE.

Lorsque les PRS ont été utilisés pour discriminer les cas de MA des témoins CN au sein de chaque groupe selon l'âge de début, le PRS standard (avec APOE) montrait de bonnes performances pour le LOAD (AUC ~0,78) mais des performances plus faibles pour l'EOAD (AUC ~0,65). Le PRS spécifique à l'EOAD démontrait une amélioration modeste mais statistiquement significative dans la classification des cas d'EOAD par rapport aux témoins CN, comparativement au PRS standard, avec une AUC légèrement plus élevée et une meilleure calibration dans les modèles de régression logistique. Parmi les participants atteints d'EOAD stratifiés selon le statut APOE ε4, les non-porteurs de l'allèle APOE ε4 présentaient des valeurs de PRS standard particulièrement basses, soulignant davantage que le risque génétique non lié à APOE est distribué différemment dans cette population.

Les implications sont notables pour la génétique clinique et le développement de médicaments. Si les outils PRS dérivés du LOAD sont appliqués sans discernement à des patients atteints d'EOAD — comme c'est souvent le cas dans les contextes cliniques et lors du recrutement pour la recherche — ils sous-estimeront systématiquement le risque génétique chez une proportion substantielle d'individus à début précoce. Les données LEADS révèlent également une hétérogénéité au sein de l'EOAD, incluant une fraction significative de non-porteurs de l'allèle APOE ε4 dont la maladie pourrait être déterminée par des variants rares ou des interactions environnementales non capturées par les PRS actuels. Les auteurs plaident pour des GWAS plus larges et spécifiques à l'EOAD afin de construire des scores de risque plus puissants et adaptés à cette population cliniquement distincte.

Les principales réserves incluent la restriction de l'échantillon aux participants blancs non hispaniques, ce qui limite la généralisabilité. Le PRS spécifique à l'EOAD utilisé ici a été dérivé d'un GWAS de taille relativement modeste, ce qui limite son pouvoir prédictif. Par ailleurs, le plan transversal de l'étude et le recours à des diagnostics cliniques plutôt que confirmés par biomarqueurs chez certains participants introduisent un bruit de classification potentiel.