La pollution atmosphérique aux PM2.5 modifie la rigidité cornéenne avant l'apparition de lésions visibles

La pollution atmosphérique, notamment les particules fines PM2.5, constitue un facteur de risque bien établi pour les maladies oculaires, notamment la kératite, l'œil sec et la déficience des cellules souches limbiques cornéennes. Cependant, les événements moléculaires et mécaniques qui surviennent avant l'apparition des symptômes cliniques — ce qu'on appelle le stade subclinique — sont restés mal compris. Cette étude visait à caractériser ces modifications précoces de la biomécanique cornéenne et à identifier les médiateurs moléculaires responsables.

À l'aide d'une approche multiniveaux combinant des mesures cliniques chez l'humain, des modèles animaux chez le rat et des expériences in vitro sur des cellules épithéliales cornéennes humaines (HCEC), les chercheurs ont démontré que l'exposition aux PM2.5 provoque des modifications biomécaniques cornéennes précédant toute lésion tissulaire visible. Chez les sujets humains, l'hystérésis cornéenne augmentait après l'exposition aux PM2.5. Chez les rats, l'épaisseur cornéenne s'élevait de manière mesurable. À l'échelle cellulaire, les HCEC présentaient une contrainte de traction accrue et une rigidité corticale élevée. Ces modifications biomécaniques survenaient en l'absence de marqueurs cliniques de lésions concomitants, les établissant ainsi comme des indicateurs subcliniques.

Sur le plan mécanistique, l'étude a identifié PAI-2 intracellulaire (inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 2, également appelé SerpinB2) comme le lien moléculaire critique entre l'exposition aux PM2.5 et ces modifications biomécaniques. PAI-2 s'est avéré opérer via une boucle de rétroaction positive impliquant l'activation de la myosine II, la polymérisation de l'F-actine et la translocation nucléaire de YAP — un effecteur majeur de la mécanotransduction. Cette cascade favorise à la fois la dérégulation de l'autophagie et les réponses inflammatoires dans les HCEC, conduisant in fine à des lésions cellulaires. La perturbation de n'importe quel nœud de cette boucle (PAI-2, myosine II ou YAP) atténuait les dommages en aval, confirmant la centralité fonctionnelle de cette voie.

Au-delà de son rôle intracellulaire, PAI-2 est également sécrété dans l'espace extracellulaire et a été détecté dans le liquide lacrymal. Les taux de PAI-2 lacrymal se sont révélés corrélés en temps réel avec le degré de lésions cornéennes induites par les PM2.5, faisant de ce marqueur un biomarqueur prometteur, non invasif et spécifique du stade de la maladie. Combinés à des mesures biomécaniques telles que l'hystérésis cornéenne, les taux de PAI-2 lacrymal pourraient soutenir le diagnostic à un stade précoce, avant que des lésions structurelles irréversibles ne surviennent.

En vue d'une application thérapeutique, l'équipe a développé un système de siRNA encapsulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP-siPAI-2) conçu pour une administration oculaire topique. Ce système a réussi à silencer PAI-2 dans les cellules épithéliales cornéennes et a significativement atténué les lésions oculaires induites par les PM2.5 dans des modèles précliniques, démontrant que le ciblage de cette voie peut offrir une protection significative aux stades précoces de la maladie. L'étude positionne les indicateurs biomécaniques combinés aux biomarqueurs moléculaires comme un cadre dual-modalité puissant pour le diagnostic précoce et l'intervention dans les maladies liées aux PM2.5 et, plus largement, dans les maladies des tissus mous.