La surcharge en phosphate favorise l'inflammation et le vieillissement vasculaire dans la maladie rénale

Le phosphate a longtemps été considéré comme un simple marqueur biochimique passif dans la maladie rénale chronique (MRC), mais l'accumulation des données le positionne désormais comme un médiateur actif et en amont des lésions oxydatives, de l'inflammation et du vieillissement vasculaire accéléré. Cette revue exhaustive de chercheurs espagnols de l'hôpital universitaire Reina Sofia synthétise des données expérimentales, cliniques et épidémiologiques pour avancer que la surcharge en phosphate constitue un syndrome physiopathologique distinct — appelé « Phosphatopathie » — englobant la dysfonction endothéliale, la calcification vasculaire, la sénescence cellulaire et le déséquilibre métabolique.

Dans des conditions normales, la phosphatémie est étroitement régulée entre 2,5 et 4,5 mg/dL grâce aux actions coordonnées du FGF23, du Klotho et de la PTH. Dans la MRC, la perte progressive du débit de filtration glomérulaire perturbe cet axe : le FGF23 et la PTH augmentent à titre compensatoire, mais finissent par causer des dommages — notamment une hypertrophie ventriculaire gauche, une immunosuppression et une anémie — tandis que l'expression du Klotho diminue, libérant des signalisations profibrotiques Wnt/β-caténine et TGF-β. Lorsque le DFGe chute en dessous de 30 mL/min/1,73 m², une hyperphosphatémie franche et une maladie rénale chronique avec troubles minéraux et osseux s'installent.

Au niveau moléculaire, un phosphate extracellulaire dépassant 3 mM pénètre dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) via le cotransporteur PiT-1, déclenchant des espèces réactives de l'oxygène (ERO) produites par la NADPH oxydase (NOX4), l'activation du NF-κB et l'expression de médiateurs ostéogéniques (Runx2, ostéocalcine) ainsi que de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α). Cet axe ERO–NF-κB crée une boucle de rétroaction auto-amplificatrice qui favorise la calcification vasculaire, la dysfonction endothéliale et le syndrome malnutrition–inflammation–athérosclérose (MIA) — caractérisé par une hypoalbuminémie, une fonte musculaire et une CRP élevée — augmentant substantiellement la mortalité cardiovasculaire chez les patients dialysés. Il est important de noter que les ERO induites par le phosphate altèrent également le renouvellement des cellules souches hématopoïétiques, contribuant à une anémie résistante à l'érythropoïétine.

La revue met en lumière deux biomarqueurs émergents : le rapport phosphate urinaire/azote uréique urinaire (P/AUU), qui distingue l'apport en phosphate inorganique du phosphate lié aux protéines et offre une évaluation diététique précoce, même chez des sujets à fonction rénale normale ; et le miR-125b circulant, régulateur négatif de la transdifférenciation ostéogénique des CMLV, dont les faibles niveaux prédisent indépendamment la progression de la calcification vasculaire dans l'insuffisance rénale terminale, au-delà des marqueurs minéraux traditionnels. Les particules calciprotéiques (CPP) sont également abordées en tant qu'intégrateurs des réponses oxydatives et inflammatoires induites par le phosphate.

Sur le plan thérapeutique, les auteurs préconisent de cibler la charge en phosphate plutôt que la seule phosphatémie sérique. Les stratégies comprennent la restriction des additifs à base de phosphate inorganique dans les aliments transformés, les chélateurs du phosphate sans calcium, la supplémentation en magnésium et en zinc, ainsi que l'activation pharmacologique de AMPK et de SIRT1 pour restaurer les défenses antioxydantes. La revue souligne également que le déséquilibre phosphaté est bidirectionnel — l'hypophosphatémie, telle qu'observée dans les troubles hypophosphatémiques héréditaires ou le syndrome de Fanconi, comporte ses propres risques, notamment l'ostéomalacie et la dysfonction rénale — soulignant l'importance de maintenir le phosphate dans une fourchette physiologique étroite.