Un nanocarrier à pH intelligent délivre miR-146a pour réduire drastiquement l'inflammation de la rhinite allergique

La rhinite allergique (RA) touche jusqu'à 50 % de la population dans certains pays et résiste souvent à la pharmacothérapie standard ainsi qu'à l'immunothérapie. Sa physiopathologie complexe — dominée par une immunité adaptative à polarisation Th2 et une dérégulation de l'immunité innée — exige de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles stratégies d'administration. Le microRNA-146a (miR-146a) est un régulateur négatif bien établi de la signalisation NF-κB et de la polarisation Th2, mais son utilisation thérapeutique a été freinée par la dégradation rapide par les nucléases et la faible biodisponibilité mucosale lorsqu'il est administré sous forme d'acide nucléique libre.

L'équipe de recherche a fabriqué des nanoparticules de silice mésoporeuse modifiées par des groupements amine (NH2-MSNs), dotées de grandes surfaces spécifiques capables de charger électrostatiquement des mimétiques de miR-146a chargés négativement. Ces particules chargées en miRNA ont ensuite été incorporées dans un hydrogel de chitosane réticulé au tripolyphosphate de sodium, créant ainsi le composite Gel/MSN-miR146a. Le chitosane devenant de plus en plus soluble en conditions acides — correspondant au pH 5,5–6,5 de la muqueuse nasale des patients atteints de RA — la plateforme assure une libération déclenchée par le pH et soutenue du miR-146a précisément au niveau du site inflammatoire. Des études de libération in vitro ont confirmé une libération significativement accélérée du miRNA à pH 6,0 par rapport à pH 7,4 ou 8,0.

Dans un modèle de RA chez le rat Sprague-Dawley sensibilisé à l'OVA, l'administration intranasale de Gel/MSN-miR146a pendant 7 jours consécutifs a permis une rétention mucosale supérieure à celle du miR-146a libre (imagerie IVIS à 6, 24 et 48 heures), et a produit des réductions marquées de la fréquence des frottements nasaux, des IgE sériques et des cytokines Th2 (IL-4, IL-5, IL-13). Sur le plan mécanistique, le nanovecteur a augmenté les taux locaux de miR-146a, entraînant une régulation à la baisse efficace de ses cibles canoniques IRAK1 et TRAF6, et une suppression consécutive de l'activation de NF-κB. Fait crucial, l'étude a démontré pour la première fois dans la RA que le miR-146a supprime également de manière puissante l'axe de pyroptose NLRP3 inflammasome/caspase-1/GSDMD, réduisant la libération d'IL-1β et d'IL-18. Cette boucle d'amplification croisée pyroptose–Th2 a été validée par des expériences de sauvetage à la nigéricine : la co-administration intranasale de l'activateur du NLRP3, la nigéricine, a annulé les bénéfices anti-RA du Gel/MSN-miR146a, confirmant que la suppression de la pyroptose est mécanistiquement nécessaire et non simplement corrélative.

La biocompatibilité a été systématiquement caractérisée par des études de toxicité subaiguë sur 15 jours chez le rongeur et par des tests cellulaires in vitro sur des cellules épithéliales nasales humaines (HNEpCs) et des cellules T CD4+ primaires, sans résultats indésirables significatifs. Pris dans leur ensemble, ces résultats font de la plateforme Gel/MSN une approche de nanomédecine transposable en clinique : administration intranasale non invasive, libération locale déclenchée par l'acidité, et double mécanisme anti-inflammatoire ciblant à la fois les voies immunitaires adaptatives et innées dans la RA.