Les peroxysomes génèrent de la chaleur corporelle grâce à un cycle de combustion des graisses récemment découvert

Pour des décennies, la thermogenèse dans le tissu adipeux a été attribuée presque exclusivement à la protéine découplante 1 (UCP1), qui dissipe le gradient de protons mitochondrial sous forme de chaleur. Pourtant, les souris invalidées pour UCP1 ne sont pas obèses et peuvent toujours s'adapter au froid, ce qui suggère l'existence de puissantes voies alternatives. Cette étude, publiée dans <em>Nature</em> en 2025, fournit une explication mécanistique détaillée de l'une de ces voies, centrée sur les peroxysomes.

Les chercheurs ont découvert que l'exposition au froid régule fortement à la hausse les gènes et protéines peroxysomaux dans le tissu adipeux brun (TAB), ACOX2 — l'enzyme limitante de la β-oxydation peroxysomale des acides gras à chaîne ramifiée — présentant l'augmentation la plus prononcée, en particulier chez les animaux invalidés pour UCP1. Cette régulation compensatoire à la hausse a également été observée dans le tissu adipeux blanc inguinal et gonadique, mais pas dans le foie, et a été reproduite par traitement à la norépinéphrine ou au forskoline dans des adipocytes de souris, de porc et humains, plaçant ACOX2 au cœur de la signalisation thermogénique médiée par l'AMPc.

Le substrat métabolique identifié est constitué des acides gras à chaîne ramifiée monométhylés (mmBCFAs), une classe de lipides synthétisés par l'acide gras synthase (FASN) à partir de précurseurs acyl-CoA ramifiés à chaîne courte dérivés du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Bien que les mmBCFAs soient présents à de faibles concentrations à l'état stable, le tissu adipeux présente les taux tissulaires les plus élevés, ce qui est cohérent avec un renouvellement rapide de type synthèse-dégradation. À l'aide de la délétion CRISPR-Cas9 d'ACOX2 dans des adipocytes bruns et d'un traçage aux isotopes stables avec du [U-¹³C₆]glucose, l'équipe a démontré que la perte d'ACOX2 entraîne une accumulation de mmBCFAs, et que le traitement par CL316,243 stimulé par le froid accélère l'incorporation du ¹³C dans les mmBCFAs. De manière cruciale, les adipocytes déficients en ACOX2 présentaient une consommation d'oxygène altérée lorsque l'mmBCFA iso-C17:0 leur était présenté comme substrat, confirmant qu'ACOX2 médie la β-oxydation peroxysomale de ces lipides.

Un éclairage mécanistique supplémentaire est venu de la découverte que les stimuli thermogéniques favorisent de manière aiguë la translocation de FASN dans les peroxysomes, couplant directement la synthèse des mmBCFAs au site de leur oxydation. L'invalidation spécifique au TAB de FASN a réduit la tolérance au froid, tandis que l'invalidation spécifique au tissu adipeux d'ACOX2 a aggravé à la fois la tolérance au froid, l'obésité induite par le régime alimentaire et la résistance à l'insuline. À l'inverse, la surexpression spécifique au tissu adipeux d'ACOX2 a amélioré la thermogenèse indépendamment d'UCP1 et a amélioré l'homéostasie métabolique générale. Pour mesurer directement la production de chaleur, les chercheurs ont conçu un capteur de température fluorescent ciblé sur les peroxysomes, appelé Pexo-TEMP, qui a confirmé que la β-oxydation médiée par ACOX2 élève la température intracellulaire dans les adipocytes bruns.

Ces résultats recadrent les peroxysomes comme des organites thermogéniques actifs et identifient un cycle futile de synthèse et d'oxydation des mmBCFAs comme un mécanisme biologiquement significatif de production de chaleur indépendant d'UCP1 dans le tissu adipeux. Cette voie est conservée au cours de l'évolution chez les rongeurs, les porcs et les humains, ce qui suggère une pertinence physiologique large.