Le pelacarsen réduit la Lp(a) de 78 %, mais ne parvient pas à diminuer les infarctus et les AVC
L'essai Lp(a) HORIZON a montré que le pelacarsen faisait baisser de façon spectaculaire la lipoprotéine(a), mais sans réduire les événements cardiovasculaires, ce qui reporte les espoirs sur les médicaments siRNA de nouvelle génération.
Résumé
La lipoprotéine(a), ou Lp(a), est une particule héréditaire qui transporte le cholestérol. Elle augmente le risque de maladie cardiaque et de sténose aortique, et l'alimentation ou l'exercice ne la modifient presque pas. L'essai Lp(a) HORIZON a testé le pelacarsen, un médicament antisens qui réduit la production hépatique de Lp(a), chez des personnes ayant une Lp(a) élevée et une maladie cardiovasculaire établie. Le pelacarsen a abaissé la Lp(a) d'environ 78 % et le cholestérol LDL d'environ 13 %. Pourtant, sur près de cinq ans, il n'a pas réduit le risque combiné de décès d'origine cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde ou de revascularisation en urgence (HR 1,02). Les résultats sont également restés neutres chez les personnes dont la Lp(a) était très élevée. Les arrêts de traitement dus aux effets indésirables étaient bien plus fréquents sous le médicament (20,6 % contre 7,5 %). Selon les chercheurs, ces résultats pourraient mettre fin au parcours du pelacarsen, mais pas à l'hypothèse Lp(a). Les essais en prévention primaire, dans la sténose aortique et avec des médicaments siRNA se poursuivent.
Résumé détaillé
La lipoprotéine(a), ou Lp(a), est une particule hautement athérogène, déterminée génétiquement, qui augmente le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et de sténose aortique. Environ une personne sur cinq dans le monde présente des taux élevés. Contrairement au cholestérol LDL, la Lp(a) est considérée comme non modifiable par l'alimentation ou l'activité physique, ce qui explique l'intérêt considérable suscité par les médicaments qui la ciblent pour réduire le risque cardiaque héréditaire.
L'essai Lp(a) HORIZON a évalué le pélacarsen, un oligonucléotide antisens qui dégrade l'mRNA hépatique codant l'apolipoprotéine(a), une étape clé de la fabrication de la Lp(a). Les participants avaient une Lp(a) élevée et une maladie cardiovasculaire établie. Par rapport au placebo, le pélacarsen a réduit la Lp(a) d'environ 77,7 % et le cholestérol LDL de 13,3 %. Malgré cela, sur près de cinq ans, il n'a pas réduit le critère d'évaluation principal, composé du décès cardiovasculaire, de l'accident vasculaire cérébral non mortel, de l'infarctus du myocarde non mortel ou de la revascularisation coronaire urgente (HR 1,02, IC à 95 % 0,90-1,15).
Ce résultat neutre s'est confirmé dans toutes les analyses. Chez les personnes dont la Lp(a) était de 90 mg/dL ou plus, le hazard ratio était de 1,00. Les critères composites modifiés et chacun des critères individuels n'ont eux non plus montré aucun bénéfice. La tolérance a posé problème : 20,6 % des personnes sous pélacarsen ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 7,5 % sous placebo.
Steven Nissen a déclaré que ce pourrait être la fin du pélacarsen, mais pas de l'hypothèse Lp(a). Donald Lloyd-Jones a fait remarquer que les participants avaient déjà un LDL (médiane de 64,6 mg/dL) et une pression artérielle (125 mmHg) bien optimisés, de sorte qu'il restait peut-être peu de risque résiduel à supprimer. Des essais en cours testent la prévention primaire, la sténose aortique et plusieurs thérapies par siRNA, éventuellement chez des personnes plus jeunes et sur des durées plus longues.
En pratique, cet essai ne change rien à l'importance de contrôler le cholestérol LDL et la pression artérielle, et il ne justifie pas de écarter la Lp(a) en tant que marqueur de risque. Réserves : il s'agit d'un seul médicament, d'une seule population et d'une communication lors d'un congrès ; des données complètes évaluées par les pairs sont nécessaires, et d'autres médicaments ou une intervention plus précoce pourraient encore montrer un bénéfice.
Principales conclusions
- Pelacarsen cut Lp(a) by 77.7% and LDL cholesterol by 13.3% versus placebo in people with existing cardiovascular disease.
- The primary endpoint showed no benefit over nearly 5 years (HR 1.02, 95% CI 0.90-1.15).
- Patients with Lp(a) of 90 mg/dL or higher also saw no benefit (HR 1.00).
- Side effects led to discontinuation in 20.6% on pelacarsen versus 7.5% on placebo.
- siRNA drugs and primary prevention trials continue to test whether lowering Lp(a) can reduce cardiovascular risk.
Méthodologie
Il s'agit d'un article de presse sur un essai randomisé, contrôlé par placebo, présenté en séance de dernière minute (« late-breaking ») lors de la réunion annuelle de l'AHA, avec les commentaires de l'investigateur principal et d'un membre du panel. MedPage Today est un média d'information médicale réputé, mais les données proviennent d'une présentation en congrès et non d'un article complet évalué par des pairs.
Limites de l'étude
L'article est tronqué et repose sur une présentation lors d'un congrès ; les données complètes sur la sécurité, les sous-groupes et les détails statistiques doivent être vérifiées dans l'article publié. Les résultats concernent le pelacarsen en prévention secondaire et pourraient ne pas s'appliquer aux médicaments à base d'siRNA, à la prévention primaire, aux personnes plus jeunes ni à un suivi plus long.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :