Les mutations passagères révèlent les origines cachées des sous-types d'adénocarcinome pulmonaire

Comprendre l'origine cellulaire d'un cancer (cell-of-origin, COO) est fondamental en biologie cancérologique, mais la plasticité de lignée au sein des tumeurs peut obscurcir ces origines. Les approches classiques reposant sur la morphologie ou l'expression génique peuvent être trompeuses lorsque les cellules malignes ne ressemblent plus à leurs cellules progénitrices. Cette étude exploite un signal génomique plus stable : les mutations somatiques passagères, qui s'accumulent avant la transformation et sont réduites dans les gènes fortement exprimés en raison de la réparation de l'ADN couplée à la transcription, encodant ainsi de manière permanente l'historique transcriptionnel d'une cellule.

Les chercheurs ont compilé un atlas unicellulaire du cancer du poumon par RNA (225 931 cellules provenant de 58 patients, dont 21 LUADs et 12 LUSCs), puis ont utilisé le Human Lung Cell Atlas — une référence comprenant 584 444 cellules pulmonaires normales classifiées en 23 sous-types épithéliaux — pour étiqueter les cellules carcinomateuses selon leur identité transcriptionnelle. De manière frappante, seulement un tiers des LUADs profilés présentaient des identités majoritairement distales (alvéolaires) ; la majorité affichait des états transcriptionnels non distaux, notamment des profils basaux, sécrétoires, en touffe (tuft) et neuroendocriniens. Les LUSCs, en revanche, étaient uniformément de type basal, ce qui est cohérent avec leur origine connue.

Pour évaluer indépendamment le COO par génomique, l'équipe a régressé la densité de SNV somatiques à l'échelle du génome entier par rapport aux centroïdes d'expression génique spécifiques à chacun des 23 types cellulaires épithéliaux du HLCA, sur 242 génomes entiers de LUAD et 53 de LUSC, en excluant les mutations d'origine APOBEC afin d'améliorer le signal. Au niveau de la cohorte, la densité mutationnelle des LUADs était la plus fortement anti-corrélée avec l'expression des cellules AT2 en prolifération, et celle des LUSCs avec les cellules proximales suprabasales et de type hillock — confirmant les origines agrégées attendues. Au niveau individuel des tumeurs, quatre clusters de LUAD ont émergé : ~41 % d'origine distale (AT0/AT2 en prolifération), ~38 % ambigus, ~15 % d'origine des voies aériennes proximales (suprabasal/hillock/basal) et ~6 % d'origine glandulaire sous-muqueuse.

Les différences étiologiques et moléculaires entre ces sous-types de COO étaient saisissantes. Les LUADs d'origine proximale étaient prédominamment observés chez les non-fumeurs (58 % contre 10 % dans les formes distales, OR=12), enrichis en mutations du driver EGFR, et présentaient de faibles charges mutationnelles liées au tabac. Les LUADs d'origine distale étaient fortement exposés au tabac, enrichis en mutations KRAS et STK11. Les LUADs d'origine ambiguë présentaient une activité APOBEC élevée et des altérations de SMARCA4. De façon critique, les LUADs porteurs d'une mutation TP53 avec des empreintes de mutations passagères non distales exprimaient préférentiellement des programmes transcriptionnels non distaux, établissant un lien direct entre les signaux d'origine génomique et l'identité tumorale, et suggérant que le COO influence l'état transcriptionnel même en présence de mutations oncogéniques majeures.

Ce travail introduit une stratégie scalable à l'échelle du génome entier pour inférer le COO tumoral à partir des seules mutations passagères — un signal fixé au moment de la transformation et résistant à la plasticité de lignée ultérieure — offrant ainsi un nouveau cadre pour comprendre l'hétérogénéité du cancer du poumon et potentiellement orienter des stratégies thérapeutiques spécifiques à chaque sous-type.