La méthylation paradoxale de l'ADN active la télomérase dans de nombreux cancers

La réactivation de la télomérase est une caractéristique majeure du cancer : elle permet aux cellules malignes d'éviter le raccourcissement des télomères qui, autrement, limiterait leur division. La cause la mieux connue est une paire de mutations du promoteur de *TERT* (C228T et C250T), mais de nombreuses tumeurs expriment la télomérase sans ces mutations. Cette lacune dans les connaissances a attiré l'attention sur la régulation épigénétique, en particulier sur une région appelée THOR (TERT Hypermethylated Oncological Region).

Il s'agit d'une mini-revue narrative, et non d'une nouvelle expérience. Les auteurs synthétisent des études allant de la fin des années 1990 à 2024, résumées dans un tableau chronologique. Ces études vont des premiers travaux sur des lignées cellulaires à l'étude pan-cancer de 2019 qui a formellement défini THOR. Elles recourent à des méthodes telles que le séquençage au bisulfite, le pyroséquençage, la PCR spécifique de la méthylation et le séquençage ciblé. L'idée centrale est que THOR, située en amont du promoteur minimal, se comporte de façon paradoxale. Son hyperméthylation est associée à une expression accrue de *TERT*, tandis que le promoteur proximal, autour du site d'initiation de la transcription, reste hypométhylé et accessible. Selon le mécanisme proposé, la méthylation de THOR empêche la fixation de répresseurs tels que CTCF, tandis qu'un promoteur proximal ouvert, porteur de marques d'histones actives, permet à l'ARN polymérase II d'activer la transcription. Cette distinction entre région distale et région proximale pourrait expliquer des résultats anciens en apparence contradictoires, qui traitaient le promoteur comme une unité unique.

La revue rapporte une méthylation de THOR dans les gliomes, les cancers hépatocellulaires, de la prostate, de la thyroïde, de l'estomac, du sein et de la vessie, ainsi que dans des hémopathies malignes, dont les leucémies, les lymphomes B et le lymphome T cutané (CTCL). Elle survient souvent dans des tumeurs dépourvues de mutations du promoteur de *TERT*. Dans le cancer de la vessie, une étude citée a rapporté 60 % de mutations du promoteur de *TERT* ainsi que 88 % d'hyperméthylation de THOR. Dans les cancers hématologiques, où les mutations du promoteur sont rares, la méthylation de THOR pourrait être une voie d'activation dominante. Parmi les associations avec un comportement agressif figurent la rechute du cancer de la prostate, les métastases ganglionnaires du cancer gastrique et un mauvais pronostic dans le cancer papillaire de la thyroïde. THOR semble également distinguer les cellules malignes des cellules bénignes dans le cancer du sein et le CTCL. La déméthylation a réduit l'expression de *TERT* dans des modèles de cancer de la thyroïde.

Les auteurs suggèrent que la méthylation de THOR pourrait affiner la classification des tumeurs « au promoteur de *TERT* de type sauvage » et servir de marqueur diagnostique ou pronostique. Comme elle est épigénétique, elle pourrait se prêter à la détection dans l'ADN tumoral circulant, même si ce concept reste émergent. Sur le plan thérapeutique, les inhibiteurs des ADN méthyltransférases agissent sur l'ensemble du génome et manquent de spécificité ; l'édition épigénomique ciblant un locus précis est donc proposée comme stratégie future.

La revue souligne également que THOR n'est qu'un élément d'un réseau plus vaste comprenant les mutations du promoteur, les gains du nombre de copies, les réarrangements structuraux et l'ALT (alternative lengthening of telomeres, ou allongement alternatif des télomères), et non un mécanisme universel. Les principales réserves sont l'hétérogénéité de la conception des tests, de la couverture des CpG et des seuils selon les études, une relation non résolue avec les mutations du promoteur de *TERT*, et l'absence de validation clinique prospective. La présentation de THOR par les auteurs comme « centrale et sous-estimée » est une proposition, et non un fait établi.