L'inhibiteur PAI-1 TM5614 montre des promesses contre le cancer, le vieillissement et les maladies pulmonaires
Un programme académique de 20 ans ciblant PAI-1 aboutit à un candidat clinique désormais en phase III d'essais pour la LMC, le mélanome et les maladies liées à la longévité.
Résumé
L'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) est un inhibiteur de sérine protéase impliqué dans la fibrose, l'inflammation, la thrombose, la sénescence cellulaire et le cancer. Des chercheurs de l'Université de Tohoku ont consacré plus de 20 ans au développement de petites molécules inhibitrices du PAI-1, criblant 2 millions de composés virtuels et synthétisant plus de 1 400 dérivés pour aboutir au TM5614, leur principal candidat clinique. Des essais à l'initiative des investigateurs ont démontré des signaux d'efficacité dans la leucémie myéloïde chronique (taux de DMR de 33 % contre 8–12 % avec les ITK seuls), le mélanome résistant au nivolumab (taux de réponse de 24,1 %) et la pneumonie liée à la COVID-19. Des données précliniques établissent également un lien entre l'inhibition du PAI-1 et une espérance de vie prolongée ainsi qu'une réduction des maladies liées à l'âge, dans des modèles murins et des modèles génétiques humains, notamment au sein de populations Amish porteuses de délétions du gène PAI-1, qui vivent environ 10 ans de plus.
Résumé détaillé
PAI-1 (inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1) se situe à l'intersection de la fibrinolyse, de la fibrose, de l'inflammation, de l'immunosuppression et du vieillissement cellulaire, ce qui en fait une cible thérapeutique de haute valeur à large pertinence clinique. Cette revue de Toshio Miyata de l'Université Tohoku résume plus de deux décennies de développement académique de médicaments, aboutissant au TM5614, un inhibiteur de PAI-1 sous forme de petite molécule biodisponible par voie orale, actuellement en cours dans plusieurs essais cliniques de Phase II et de Phase III.
Le processus de découverte du médicament a débuté par la cristallographie aux rayons X de PAI-1 humain, suivie d'un criblage in silico d'environ 2 millions de composés virtuels. Le composé hit TM5275 a été optimisé par la synthèse de plus de 1 400 dérivés, donnant naissance à quatre candidats cliniques (TM5441, TM5484, TM5509, TM5614). TM5614 a été sélectionné pour son profil d'efficacité et d'innocuité supérieur et a satisfait à toutes les études de sécurité non cliniques GLP requises. Sur le plan mécanistique, TM5614 s'insère dans le site de liaison à la vitronectine de PAI-1, perturbant l'interaction PAI-1/vitronectine et accélérant la dégradation de PAI-1.
Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), PAI-1 maintient les cellules souches cancéreuses (cellules souches hématopoïétiques BCR-ABL+) dans la niche quiescente de la moelle osseuse, les protégeant des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Un essai de Phase II combinant TM5614 à un traitement par ITK a atteint un taux de réponse moléculaire profonde (RMP) de 33 %, contre 8 à 12 % historiquement observés avec la monothérapie par ITK seul, sans événements indésirables graves. Un essai de Phase III contrôlé par placebo (30 patients par bras) lancé en avril 2022 est en cours, avec des résultats attendus d'ici fin 2026.
Dans les tumeurs solides, PAI-1 favorise l'échappement immunitaire en surexprimant des molécules de point de contrôle immunitaire telles que PD-L1. TM5614 a réduit l'expression des points de contrôle, supprimé les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les fibroblastes associés au cancer (CAF), et activé les lymphocytes T cytotoxiques dans des modèles murins de cancer du poumon, de cancer du côlon et de mélanome. Un essai de Phase II chez des patients atteints de mélanome résistant au nivolumab a montré un taux de réponse objective de 24,1 % et un taux de contrôle de la maladie de 62 %, comparables ou supérieurs à la combinaison approuvée nivolumab + ipilimumab, mais avec un profil bien plus sûr. TM5614 a obtenu la désignation de médicament orphelin au Japon en août 2024, et un essai de Phase III dans le mélanome (62 patients par bras) a débuté en février 2025. Des études de Phase II sont également en cours dans le cancer du poumon non à petites cellules et l'angiosarcome.
En matière de vieillissement et de longévité, les données sont frappantes. Les cellules sénescentes surexpriment PAI-1, et l'inhibition de PAI-1 avec TM5441/TM5484 supprime la sénescence réplicative in vitro. Chez des souris vieillissantes déficientes en klotho, l'inhibition génétique ou pharmacologique de PAI-1 a inversé les principaux phénotypes du vieillissement. Point crucial, une étude épidémiologique portant sur des individus Amish hétérozygotes pour une mutation perte de fonction du gène de PAI-1 a révélé qu'ils vivent environ 10 ans de plus et présentent des taux plus faibles de diabète et d'autres maladies liées à l'âge. Les bénéfices précliniques s'étendent aux maladies cardiovasculaires, à la BPCO, à la maladie rénale chronique, à la sarcopénie, à l'ostéoporose, à la maladie d'Alzheimer et aux troubles métaboliques. Les essais cliniques en cours comprennent la pneumopathie interstitielle associée à la sclérose systémique (Phase II, contrôlée par placebo, 48 semaines) et la planification d'essais dans la thrombose associée au cancer (TEV). À noter que, contrairement aux anticoagulants, les inhibiteurs de PAI-1 agissent via le système fibrinolytique et n'ont pas prolongé le temps de saignement dans les études animales, ce qui suggère une marge de sécurité favorable.
Principales conclusions
- TM5614 + TKI combination achieved 33% DMR in CML vs. 8–12% historical rate with TKI alone.
- In nivolumab-resistant melanoma, TM5614 + nivolumab yielded 24.1% response rate and 62% disease control rate.
- Amish heterozygotes lacking one PAI-1 gene allele live ~10 years longer with lower diabetes incidence.
- PAI-1 inhibition suppresses PD-L1 and other immune checkpoints in cancer cells, activating cytotoxic T cells.
- PAI-1 inhibitors showed anti-fibrotic, anti-thrombotic benefits in COVID-19 pneumonia with no significant adverse events.
Méthodologie
Il s'agit d'une revue narrative résumant plus de 20 ans de recherche translationnelle menée par un seul groupe académique, couvrant la découverte de médicaments in silico, des études précliniques in vitro et in vivo, ainsi que plusieurs essais cliniques de Phase I à III initiés par des investigateurs, conduits principalement au Japon. La qualité des données probantes va des modèles murins aux essais de Phase II/III contrôlés par placebo.
Limites de l'étude
La plupart des données sur la longévité et le vieillissement proviennent de modèles murins et d'une seule cohorte épidémiologique Amish, ce qui limite leur généralisabilité. Les essais de phase II sont de petite taille, largement en ouvert, et conduits dans des institutions japonaises, ce qui introduit un biais de sélection potentiel et limite la généralisabilité sur le plan ethnique. L'essai de phase II sur la COVID-19 n'a pas atteint son critère de jugement principal, bien que les tendances observées suggèrent un bénéfice.
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