Les cellules sénescentes p16 et p21 constituent des populations distinctes aux rôles différents dans le vieillissement

La sénescence cellulaire est un état d'arrêt permanent du cycle cellulaire impliqué dans le vieillissement et les maladies liées à l'âge. Deux inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines, p16Ink4a (CDKN2A) et p21Cip1 (CDKN1A), sont depuis longtemps utilisés comme marqueurs canoniques de la sénescence, souvent considérés comme largement équivalents. Cette étude de référence remet en question cette hypothèse en menant l'analyse comparative par séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq) la plus exhaustive à ce jour des cellules p16+ et p21+, portant sur de multiples tissus murins et humains au cours du vieillissement.

Les chercheurs ont analysé plusieurs jeux de données scRNA-seq accessibles au public — notamment Tabula Muris Senis et le Calico murine aging cell atlas — couvrant l'hippocampe, le muscle squelettique, l'os et le foie de souris, ainsi que la peau et le poumon humains. Un pipeline bioinformatique rigoureux a été appliqué : les cellules ont été filtrées pour l'absence de marqueurs de prolifération (Ki67, exclusion de la phase S) et selon le statut CD45, afin d'isoler les populations sénescentes authentiques et non prolifératives. Les cellules p16+ et p21+ ont ensuite été identifiées séparément, et leurs transcriptomes, profils sécrétoires, dynamiques trajectorielles et schémas de communication intercellulaire ont été comparés.

Le résultat central est que les cellules p16+ et p21+ constituent des populations largement distinctes dans tous les tissus examinés. Dans l'hippocampe de souris, les cellules p16+ étaient principalement des microglies et des oligodendrocytes, tandis que les cellules p21+ étaient majoritairement des microglies. Dans le muscle squelettique, p16 marquait les progéniteurs myogéniques et les progéniteurs fibro-adipogéniques, tandis que p21 marquait les myotubes et les cellules endothéliales. Une divergence similaire, spécifique aux tissus, a été observée dans l'os, le foie, la peau et le poumon humains. Les analyses de vélocité d'ARN et de pseudotemps ont confirmé que les cellules p16+ et p21+ suivent des dynamiques trajectorielles indépendantes, sans transitions directes entre ces deux états, suggérant qu'elles émergent par des voies cellulaires distinctes plutôt que de représenter des étapes séquentielles d'un même processus.

Les profils SASP des cellules p16+ et p21+ étaient également divergents. Les cellules p16+ présentaient des sécrétomes hautement hétérogènes et spécifiques aux tissus, tandis que les cellules p21+ affichaient des profils SASP plus larges mais comparativement plus conservés. Malgré cette diversité, l'étude a identifié un petit ensemble de facteurs SASP « cœur » partagés entre les deux marqueurs, les tissus et les espèces : ICAM1, IGFBP4, IGFBP6, CXCL16 et PLAUR. Ces facteurs communs pourraient représenter des effecteurs universels du dysfonctionnement tissulaire lié à la sénescence. Les analyses de communication intercellulaire ont en outre montré que les cellules p16+ et p21+ s'engagent dans des réseaux de signalisation distincts avec les types cellulaires voisins, ce qui implique des conséquences différentes pour l'homéostasie tissulaire.

Les résultats ont été validés aux niveaux transcriptomique et protéique dans des tissus murins et humains, renforçant la confiance dans les résultats du scRNA-seq. L'étude souligne que la sénescence n'est pas un état monolithique, mais un ensemble de « sénotypes » distincts, dépendants du type cellulaire et du tissu. Cela a des implications directes pour le développement des médicaments sénolytiques : les thérapies qui éliminent les cellules p16+ peuvent ne pas traiter la pathologie induite par les cellules p21+, et inversement. Les stratégies thérapeutiques futures devront peut-être être adaptées à la sous-population sénescente spécifique et au contexte tissulaire à l'origine de la maladie.