Plus de la moitié des nourrissons atteints d'épilepsie génétique pourraient bénéficier d'une thérapie ASO

Les épilepsies génétiques infantiles comptent parmi les affections neurologiques les plus sévères et les plus réfractaires aux traitements en pédiatrie. Ces maladies, causées par des mutations dans des gènes contrôlant l'excitabilité et le développement neuronaux, débutent souvent au cours de la première année de vie et s'accompagnent de troubles du développement profonds, de crises pharmacorésistantes et d'une mortalité élevée. Les oligonucléotides antisens (ASO) — de courts brins d'acides nucléiques synthétiques qui modulent l'expression génique au niveau de l'RNA — sont apparus comme une plateforme prometteuse de médecine de précision, plusieurs d'entre eux ayant déjà obtenu une autorisation pour des maladies neurologiques. Cependant, aucune évaluation systématique n'avait jusqu'alors quantifié la proportion de nourrissons atteints d'épilepsie génétique susceptibles d'être candidats à un traitement par ASO.

Le Gene-STEPS Study Group a mené une étude de cohorte multinationale dans quatre grands centres pédiatriques de référence : le Boston Children's Hospital, le Hospital for Sick Children (Toronto), le Murdoch Children's Research Institute/Royal Children's Hospital (Melbourne) et l'UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (Londres). L'étude a inclus 406 nourrissons ayant reçu un diagnostic génétique d'épilepsie au cours de leur première année de vie. Les chercheurs ont appliqué un cadre structuré d'évaluation de l'accessibilité aux ASO — fondé sur des critères publiés portant sur l'expression génique dans le système nerveux central, le type de variant et le mécanisme moléculaire supposé — afin de classer le variant causal de chaque patient comme accessible ou non accessible à une ou plusieurs stratégies thérapeutiques par ASO.

Sur les 406 nourrissons ayant reçu un diagnostic génétique, 228 (56 %) présentaient au moins un variant classé comme potentiellement accessible à une thérapie par ASO. Les mécanismes ASO les plus fréquemment impliqués étaient l'extinction génique (applicable aux variants gain-de-fonction, notamment dans les gènes des canaux sodiques tels que SCN2A et SCN8A), la modification d'épissage (pour les variants perturbant des sites d'épissage canoniques ou créant des sites d'épissage cryptiques) et la lecture translationnnelle de codons stop (pour les variants non-sens). SCN1A, le gène le plus fréquemment muté dans le syndrome de Dravet, figurait parmi les principaux gènes identifiés, avec plusieurs stratégies ASO potentiellement applicables selon le type de variant.

L'étude a également stratifié l'accessibilité par gène et par classe de variant. Les variants faux-sens aux effets gain-de-fonction établis et les variants perte-de-fonction avec mécanismes d'haploinsuffisance présentaient les taux d'accessibilité aux ASO les plus élevés. Il est notable que les chercheurs ont constaté qu'un même gène peut héberger des variants accessibles à différentes stratégies ASO selon la mutation spécifique, soulignant ainsi la nécessité d'une caractérisation moléculaire individualisée plutôt que de décisions thérapeutiques prises au niveau du gène. Les gènes impliqués dans la fonction des canaux ioniques, la transmission synaptique et la régulation transcriptionnelle étaient surreprésentés parmi les cas accessibles.

Les auteurs reconnaissent plusieurs limites importantes. L'accessibilité aux ASO a été évaluée de manière computationnelle et clinique à l'aide de critères établis, mais l'efficacité thérapeutique réelle nécessiterait une validation expérimentale pour chaque variant et chaque conception d'ASO. La cohorte, bien que large dans le contexte de cette maladie rare, est issue de centres universitaires spécialisés et pourrait ne pas représenter pleinement l'ensemble de la population de nourrissons atteints d'épilepsie génétique. Par ailleurs, l'évolution rapide du paysage de la conception des ASO signifie que les classifications d'accessibilité pourraient évoluer à mesure que de nouvelles chimies et de nouveaux modes d'administration émergent. Plusieurs auteurs principaux ont déclaré des liens avec des sociétés pharmaceutiques spécialisées dans les ASO, ce qui doit être pris en compte lors de l'interprétation de l'enthousiasme suscité par cette modalité thérapeutique.

Malgré ces réserves, les résultats ont des implications cliniques importantes. Plus de la moitié des nourrissons ayant reçu un diagnostic génétique étant potentiellement éligibles à une thérapie de précision par ASO, l'étude plaide de manière convaincante pour l'intégration d'un diagnostic génomique rapide dans les parcours de soins de l'épilepsie néonatale et infantile — non pas seulement pour apporter une conclusion diagnostique, mais comme porte d'entrée vers un traitement ciblé. Les résultats fournissent également une feuille de route pour prioriser les programmes de développement des ASO, suggérant que des approches de plateforme ciblant les gènes d'épilepsie les plus courants pourraient bénéficier au plus grand nombre de patients de la manière la plus efficiente.