Une pilule orale ciblant TREM2 rapproche les marqueurs du liquide cérébral du vieillissement de niveaux plus jeunes lors d'un essai de phase 1

Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau, éliminent les débris, réagissent aux lésions et régulent l'inflammation. Leur fonction évolue avec l'âge et la maladie, et les variants génétiques qui altèrent le récepteur TREM2 augmentent le risque de maladie d'Alzheimer. TREM2 est ainsi l'une des cibles les plus surveillées dans le vieillissement cérébral, et un médicament oral pratique capable de l'activer constituerait une avancée notable.

Muna Therapeutics, basée à Copenhague et à Boston, a annoncé les résultats de phase 1 de MNA-001, une petite molécule orale conçue pour stabiliser à la surface cellulaire le TREM2 prêt à transmettre un signal. L'essai était randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, avec des doses uniques et multiples croissantes chez de jeunes volontaires, ainsi qu'un groupe supplémentaire de personnes âgées. Aucun événement indésirable grave n'a été signalé, personne ne s'est retiré en raison d'effets secondaires, et la plupart des effets secondaires étaient légers.

Le médicament a bien pénétré dans le système nerveux central. Les concentrations sanguines ont augmenté proportionnellement à la dose et étaient similaires chez les participants jeunes et âgés, ce qui soutient une administration une fois par jour. Le TREM2 soluble, marqueur d'engagement de la cible, a diminué dans le liquide cérébrospinal et le plasma avec l'augmentation des doses, puis a atteint un plateau à des expositions bien tolérées ; des doses plus élevées n'apportaient donc que peu de bénéfice supplémentaire.

Le résultat principal provient d'analyses exploratoires du liquide cérébrospinal. L'administration répétée chez des volontaires âgés a rapproché de ceux observés chez les participants plus jeunes des marqueurs associés à l'âge de l'activité microgliale et immunitaire innée, ainsi que du stress neuronal. Cela laisse penser que le médicament peut moduler chez l'humain la biologie cérébrale liée au vieillissement.

La prudence s'impose. Ces résultats sont exploratoires et ne constituent pas le critère d'évaluation principal de l'étude, le communiqué ne précise pas le nombre de participants, et les données proviennent de l'entreprise et non d'un article évalué par des pairs. La modification d'un marqueur dans un liquide biologique ne démontre ni une amélioration de la mémoire ou de la cognition, ni un ralentissement de la maladie, comme l'entreprise le reconnaît. Les affirmations sur un potentiel de « meilleur de sa classe » sont des prévisions. La phase 2, prévue début 2027 contre placebo, sera le premier véritable test pour savoir si ce changement biologique se traduit par un bénéfice pour les patients. Pour l'instant, il convient de considérer ces résultats comme un signal précoce de sécurité et de biomarqueurs, et non comme un traitement.