Les protéines motrices antagonistes régissent les tubules de réparation lysosomale liés à la maladie de Parkinson

Les lysosomes sont bien plus que de simples poubelles cellulaires : ils constituent des carrefours essentiels pour la détection des nutriments, la communication entre organites et la réponse au stress. Lorsque les membranes lysosomales sont endommagées, les cellules déploient plusieurs stratégies de réparation. L'une d'elles, la LYTL (LYsosomal Tubulation/sorting driven by LRRK2), consiste en la formation, par le lysosome endommagé, de tubules allongés qui bourgeonnent en vésicules, contribuant ainsi au tri et à l'élimination du matériel membranaire altéré. La LYTL est orchestrée par LRRK2, une grande kinase mutée dans la maladie de Parkinson familiale, qui s'active au niveau des membranes lysosomales endommagées et phosphoryle des RAB GTPases (produisant des pRABs).

Afin d'identifier de nouveaux régulateurs de la LYTL, les auteurs ont réalisé une protéomique lysosomale non biaisée par immunoprécipitation des lysosomes (LYSO-IP) dans des cellules traitées avec l'agent lysosomotrope LLOME (qui perméabilise les membranes lysosomales), en comparaison avec des cellules également traitées avec un inhibiteur de la kinase LRRK2 (MLi2). Ce criblage protéomique a permis d'identifier RILPL1 — un membre de la famille des domaines d'homologie RILP (RHD) — comme une protéine dont le recrutement lysosomal dépend de l'activité kinase de LRRK2.

Des expériences fonctionnelles ont révélé que RILPL1 est recruté vers les lysosomes endommagés via des protéines RAB phosphorylées (notamment pRAB8A et pRAB10), à l'instar de JIP4. Cependant, RILPL1 exerce un effet opposé : plutôt que de favoriser l'extension des tubules vers les extrémités plus des microtubules (comme le fait JIP4), RILPL1 rétracte les tubules LYTL vers les extrémités moins. Sur le plan mécanistique, RILPL1 se lie à la sous-unité p150Glued de la dynactine, renforçant l'activité du moteur dynéine/dynactine orienté vers les extrémités moins sur les lysosomes et les tubules. La surexpression de RILPL1 regroupe les lysosomes dans la région périnucléaire et inhibe l'extension des tubules, tandis que la perte de RILPL1 entraîne des tubules plus persistants.

L'article démontre également que les tubules LYTL se déplacent spécifiquement le long de microtubules tyrosinés (pauvres en détyrosination), et que la perturbation pharmacologique de la tyrosination de la tubuline bloque l'élongation des tubules. Cette sélectivité pour la voie des microtubules ajoute un niveau supplémentaire de régulation spatiale à la LYTL.

Dans leur ensemble, ces résultats établissent un modèle de tir à la corde : JIP4 (lié à la kinésine, extrémité plus) et RILPL1 (lié à la dynéine/dynactine, extrémité moins) exercent des forces opposées sur les tubules LYTL, créant une déformation membranaire dynamique et métastable. Cet équilibre permet des événements de tubulation transitoires qui se résolvent en vésicules — un mécanisme essentiel à l'homéostasie de la membrane lysosomale. Étant donné que les mutations gain de fonction de LRRK2 sont à l'origine de la maladie de Parkinson et que le dysfonctionnement lysosomal est central dans la neurodégénérescence, ces résultats éclairent la manière dont une perturbation de cet équilibre pourrait contribuer à la maladie.