L'inhibiteur OGA Ceperognastat ne parvient pas à ralentir la maladie d'Alzheimer à un stade précoce dans un essai de phase 2

La maladie d'Alzheimer demeure l'une des cibles les plus urgentes de la médecine de la longévité, la pathologie tau — l'accumulation de protéine tau hyperphosphorylée emmêlée à l'intérieur des neurones — entraînant un déclin cognitif indépendamment de l'amyloïde. Il était supposé qu'inhiber l'O-liée N-acétylglucosaminidase (OGA), l'enzyme qui supprime les modifications sucrées protectrices de la protéine tau, permettrait de protéger tau contre une phosphorylation délétère et de ralentir la formation d'enchevêtrements. Le céperognastat, un puissant inhibiteur oral de l'OGA développé par Eli Lilly, a constitué le premier test clinique majeur de cette hypothèse.

Cet essai de phase 2 en double aveugle, contrôlé par placebo, a recruté 327 adultes présentant une maladie d'Alzheimer symptomatique précoce et une pathologie tau confirmée par biomarqueurs, répartis sur 72 sites dans cinq pays. Les participants ont été randomisés pour recevoir du céperognastat une fois par jour à 0,75 mg, 3 mg, ou un placebo pendant environ 100 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS), évaluée à l'aide d'un modèle bayésien de progression de la maladie exigeant une probabilité d'au moins 60 % d'une progression ≥ 25 % plus lente par rapport au placebo.

Aucune des deux doses n'a atteint le critère principal. La dose la plus faible a montré une tendance non significative vers un ralentissement modeste (16 % de progression en moins), tandis que la dose la plus élevée de 3 mg a en réalité montré une progression 32 % supérieure à celle du placebo — une détérioration cliniquement significative. Aucun critère secondaire clinique n'a montré de bénéfice. En imagerie, en revanche, les deux doses ont réduit la perte de volume cérébral global de 43 à 50 % par rapport au placebo, et la dose de 3 mg a produit une réduction faible mais statistiquement significative du signal tau en TEP dans le lobe temporal latéral — des résultats difficiles à interpréter au vu de l'aggravation clinique observée.

La dose la plus élevée a également entraîné une charge nettement plus importante d'effets indésirables graves et sévères (26,4 % contre 15,7 % pour le placebo), soulevant des préoccupations de sécurité qui compliquent davantage le calcul bénéfice-risque.

Pour les cliniciens et les chercheurs en longévité, cet essai souligne le fossé entre les cibles mécanistiquement plausibles et l'efficacité clinique. La stratégie d'inhibition de l'OGA ciblant tau nécessite peut-être une remise en question — soit le mécanisme est insuffisant à ces doses, soit cette population de patients est trop avancée dans la maladie pour que les stratégies de modification de tau puissent avoir un impact.