Le médicament anti-Lp(a) de Novartis, le pélacarsen, échoue en phase 3 dans un essai cardiaque malgré des données préliminaires prometteuses

Lp(a), abréviation de lipoprotéine(a), est une particule lipidique présente dans le sang qui, à des concentrations élevées, augmente significativement le risque de crise cardiaque, d'AVC et de maladie de la valve aortique. Contrairement au cholestérol LDL, les taux de Lp(a) sont en grande partie déterminés génétiquement et ont historiquement été difficiles à réduire avec les thérapies existantes. C'est ce qui a fait de pelacarsen, le médicament expérimental ciblant l'ARN développé par Novartis, l'un des candidats cardiovasculaires les plus attendus de ces dernières années.

Des essais cliniques antérieurs avaient démontré que pelacarsen pouvait réduire les taux de Lp(a) jusqu'à 80 %, suscitant un enthousiasme considérable dans les milieux de la cardiologie et de la médecine de la longévité. On estime qu'un taux élevé de Lp(a) affecte environ 20 % de la population mondiale, et ses conséquences cardiovasculaires s'aggravent avec l'âge, ce qui en fait une cible directe pour les stratégies d'extension de l'espérance de vie en bonne santé.

Cependant, les résultats de l'essai de Phase 3 HORIZON, annoncés par Novartis vendredi, ont montré que pelacarsen n'est pas parvenu à réduire le risque composite de décès cardiovasculaire, de crises cardiaques ou d'AVC par rapport au placebo. Il s'agit d'une déception clinique majeure. L'essai était suivi de près comme une preuve de concept potentielle que la réduction agressive du taux de Lp(a) se traduirait par moins d'événements cardiaques.

Cet échec soulève une question scientifique fondamentale : un taux élevé de Lp(a) est-il causalement à l'origine d'événements cardiovasculaires d'une manière réversible par une réduction pharmacologique, ou s'agit-il d'un marqueur de risque sous-jacent qui persiste par d'autres mécanismes ? Cette distinction est d'une importance capitale pour le développement futur de médicaments ciblant cette voie.

Pour les individus et les cliniciens axés sur la longévité cardiovasculaire, ce résultat n'élimine pas la Lp(a) comme facteur de préoccupation — des taux élevés restent associés à un risque plus important — mais il suggère que la réduction du taux de Lp(a) seule pourrait ne pas constituer une stratégie d'intervention suffisante. D'autres agents ciblant la Lp(a) sont encore en cours de développement, et leurs essais feront désormais l'objet d'un examen encore plus rigoureux quant aux critères d'évaluation cliniques allant au-delà de la simple réduction des biomarqueurs.