Le niclosamide prolonge l'espérance de vie en bonne santé et combat la fragilité en maîtrisant la suractivation de mTORC1

La fragilité, ce déclin progressif des réserves physiologiques qui rend les individus vieillissants vulnérables aux maladies et au handicap, demeure l'une des conséquences les plus difficiles à gérer du vieillissement. Un mécanisme central à l'origine de la fragilité est la dérégulation liée à l'âge de la protéostase — en particulier l'hyperactivation de mTORC1, qui supprime l'autophagie et favorise la dégradation des protéines musculaires via le système ubiquitine-protéasome. Cette étude a cherché à déterminer si le niclosamide (NIC), un anthelminthique approuvé par la FDA, déjà connu pour moduler mTOR et favoriser l'autophagie dans des contextes de cancer et de maladies métaboliques, pouvait contrecarrer de manière significative la biologie du vieillissement.

Les chercheurs ont d'abord criblé 97 composés liés à l'autophagie dans la souche TJ1060 de <em>C. elegans</em>, en utilisant comme paramètre de lecture le déclin lié à l'âge des performances natatoires. NIC s'est révélé le meilleur candidat. Des expériences ultérieures sur la durée de vie chez des vers de type sauvage N2 ont confirmé que NIC à 25–100 µM prolongeait à la fois la durée de vie médiane et maximale de manière dose-dépendante. Tous les paramètres d'espérance de vie en bonne santé — taux de pompage pharyngé, fréquence de flexion du corps, classe de locomotion, intégrité du réseau mitochondrial, taux de consommation d'oxygène, niveaux d'espèces réactives de l'oxygène et accumulation de lipofuscine — se sont significativement améliorés sous traitement par NIC, indiquant qu'une vie plus longue s'accompagnait d'un meilleur état physique, et pas simplement d'une survie prolongée.

Chez des souris âgées (mâles C57BL/6N, âgés de 12 mois à l'inclusion, traités pendant 9 mois jusqu'à l'âge de 21 mois), NIC administré à 0,025 % ou 0,05 % dans un régime AIN-93M a produit des améliorations dose-dépendantes sur un indice de fragilité complet à 31 variables. La force de préhension, la distance parcourue sur tapis roulant et l'alternance spatiale en labyrinthe en Y se sont toutes améliorées par rapport aux témoins âgés non traités. L'analyse histologique et par microscopie électronique du muscle squelettique a révélé une préservation de la surface transversale des myofibres, une réduction des dommages ultrastructuraux mitochondriaux et une augmentation du contenu en ATP chez les animaux traités par NIC. Des tests de flux électronique spécifiques aux complexes mitochondriaux ont montré que NIC améliorait l'activité des complexes I, II et IV dans des mitochondries isolées du gastrocnémien.

Sur le plan moléculaire, NIC a supprimé l'hyperactivation de mTORC1 liée à l'âge (mise en évidence par la réduction de p-S6K1 et de p-4EBP1), ce qui a à son tour diminué l'expression des E3 ubiquitine ligases MuRF1 et MAFbx/Atrogin-1, responsables de l'atrophie musculaire, et réduit l'activité du protéasome. Simultanément, NIC a renforcé le flux autophagique, démontré par l'accumulation de LC3-II et la réduction de p62/SQSTM1 après stimulation à la leupeptine <em>in vivo</em>. L'analyse mRNA-seq du muscle squelettique a identifié un enrichissement significatif de groupes de gènes liés à la phosphorylation oxydative, au métabolisme des acides gras et à la biogenèse mitochondriale, tandis que les voies inflammatoires et liées à l'atrophie étaient régulées à la baisse.

Cette étude se distingue par sa portée translationnelle — allant d'un criblage de composés chez le ver jusqu'à des modèles mammifères âgés — et par la démonstration qu'un médicament bien caractérisé et disponible en clinique peut cibler une voie centrale du vieillissement. Les limites comprennent l'absence de données sur la durée de vie chez la souris, le recours à un seul sexe (mâle) et l'absence d'expériences de sauvetage génétique mécanistique chez les mammifères confirmant mTORC1 comme cible principale <em>in vivo</em>. Néanmoins, le profil de sécurité humaine bien établi de NIC, sa biodisponibilité orale et son action sur de multiples voies en font un candidat prometteur pour des essais cliniques formels sur le vieillissement ou la fragilité.