L'inhibiteur HDAC6 de nouvelle génération EKZ-438 restaure les neurones atteints de SLA et de DFT dans des modèles précliniques

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT) partagent une caractéristique pathologique déterminante : une protéostase défaillante centrée sur TDP-43, une protéine nucléaire de liaison à l'ARN qui se délocalise vers le cytoplasme et forme des agrégats toxiques chez jusqu'à 97 % des patients atteints de SLA et 50 % des patients atteints de DFT. Un transport axonal altéré aggrave la lésion, les motoneurones dépendant d'un acheminement à longue distance des cargaisons depuis le soma jusqu'à la jonction neuromusculaire. HDAC6, une désacétylase cytoplasmique qui régule à la fois l'acétylation de l'α-tubuline (et donc l'intégrité des microtubules) et l'élimination par autophagie-lysosome des protéines agrégées, se situe à l'intersection de ces deux mécanismes pathologiques — ce qui en fait une cible thérapeutique prometteuse que les composés antérieurs n'ont pas su exploiter adéquatement en raison d'une sélectivité insuffisante pour les HDAC et d'une pénétration cérébrale limitée.

EKZ-438 est une petite molécule à squelette oxadiazole optimisée par conception médicamenteuse multiparamétrique. Dans des tests biochimiques sans cellules, elle a atteint une IC50 de 12 nM pour HDAC6 et une sélectivité supérieure à 8 500 fois par rapport à tous les autres paralogues HDAC (HDACs 1/2/3/4/5/7/8/9/10/11), contrastant nettement avec les composés de première génération tels que le ricolinostat (ACY-1215) et le Tubastatin A, qui inhibent plusieurs isoformes des HDAC. De manière déterminante, EKZ-438 a atteint un coefficient de partition cerveau-plasma non lié (Kp,uu,brain) ≥ 0,55 — indiquant une pénétrance substantielle dans le système nerveux central — et une biodisponibilité orale de 70 % chez les rongeurs, des propriétés pharmacocinétiques qui avaient échappé aux candidats précédents.

Dans des cultures primaires de motoneurones de rat SOD1G93A soumis à un défi glutamatergique excitotoxique, EKZ-438 a corrigé les défauts de protéostase de SOD1 (q < 0,0001) et de TDP-43 (q < 0,001), tout en augmentant la survie des motoneurones SOD1G93A de 59 % (q < 0,0001) et celle des motoneurones de type sauvage de 37 % (q < 0,01). Dans le modèle murin SOD1G93A de SLA familiale, les animaux traités ont présenté une amélioration de 16 % du transport axonal rétrograde mesurée par imagerie SPECT (q < 0,05), une amélioration d'environ 40 % des performances motrices composites sur les épreuves de rotarod, de force de préhension et d'évaluation NeuroScore (q < 0,05), ainsi qu'une réduction de 35 % de la chaîne légère des neurofilaments plasmatiques — un biomarqueur validé de la lésion neuronale utilisé dans les essais cliniques sur la SLA (q < 0,05).

Pour aborder la SLA sporadique et la DFT, l'équipe a utilisé le modèle murin inductible rNLS8, qui exprime le TDP-43 humain dépourvu de son signal de localisation nucléaire, reproduisant ainsi la délocalisation cytoplasmique de TDP-43. EKZ-438 a réduit la pathologie TDP-43 d'environ 30 % (q < 0,05) et la neuroinflammation d'environ 26 % (q < 0,05) dans le tissu cérébral. La pertinence translationnelle a ensuite été confirmée dans des neurones humains dérivés d'iPSC portant des mutations pathogènes de TARDBP : EKZ-438 a amélioré le transport intracellulaire de 39 % (q < 0,001), corrigé l'accumulation cytoplasmique de TDP-43 de 87 % (q < 0,0001), et restauré l'activité d'épissage nucléaire de TDP-43 (P < 0,05). Plus remarquable encore, il a permis une récupération quasi complète de la survie neuronale dans les neurones humains porteurs de mutations TARDBP et C9orf72 (P < 0,0001).

Ces résultats démontrent collectivement que l'inhibition catalytique sélective du domaine désacétylase CD2 de HDAC6 — sans perturber les fonctions CD1 ou de liaison à l'ubiquitine — est suffisante pour corriger de multiples mécanismes pathologiques convergents dans la SLA et la DFT. L'étude se distingue par sa profondeur mécanistique, couvrant l'engagement biochimique de la cible, des motoneurones primaires de rat, deux modèles murins génétiquement distincts, des biomarqueurs plasmatiques et des neurones iPSC humains. Les réserves à formuler incluent le stade préclinique du développement, le financement industriel partiel par Eikonizo (le développeur du composé), ainsi que la nécessité d'une toxicologie permettant le dépôt d'une demande IND et d'essais cliniques formels avant de pouvoir tirer des conclusions sur l'efficacité chez l'humain.