La protéine PTCHD4, nouvellement découverte, accélère le vieillissement cellulaire et pourrait devenir une cible thérapeutique

La sénescence cellulaire — état dans lequel des cellules stressées cessent définitivement de se diviser tout en restant métaboliquement actives — est un moteur central du vieillissement et des maladies liées à l'âge. Les cellules sénescentes s'accumulent avec le temps et libèrent un cocktail toxique de cytokines inflammatoires (le phénotype sécrétoire associé à la sénescence, ou SASP) qui endommage les tissus environnants. Les stratégies actuelles visant à éliminer les cellules sénescentes, comme les sénolytiques, présentent des effets secondaires significatifs et une spécificité limitée. L'identification de régulateurs en amont de la sénescence, exprimés de manière sélective dans les cellules sénescentes, pourrait ouvrir la voie à des stratégies d'intervention plus sûres et mieux ciblées. Cette étude de l'Université de Pékin répond à ce besoin en caractérisant PTCHD4, une protéine transmembranaire de la famille du domaine patched, apparentée au régulateur de la voie Hedgehog PTCH1.

Les chercheurs ont d'abord démontré que PTCHD4 est systématiquement surexprimé au cours de la sénescence dans plusieurs types cellulaires humains et murins. Dans des fibroblastes pulmonaires fœtaux humains (cellules 2BS), le stress génotoxique induit par la bléomycine et la sénescence réplicative ont tous deux augmenté significativement l'ARNm et la protéine PTCHD4, parallèlement aux marqueurs canoniques de sénescence p53 et p21, à une réduction de l'incorporation d'EdU (mesure de la synthèse d'ADN), à une élévation de l'activité SA-β-galactosidase, ainsi qu'à une hausse des cytokines SASP IL-6 et IL-8. La même surexpression a été observée dans des fibroblastes embryonnaires murins (MEFs), des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AEC2s), des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVECs) et des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien adulte (ARPE-19), établissant l'induction de PTCHD4 comme une caractéristique de la sénescence indépendante du type cellulaire. Des jeux de données transcriptomiques accessibles au public (Aging Atlas) ont confirmé cette surexpression dans les fibroblastes WI38 et IMR90 sénescents par irradiation ou réplication, ainsi que dans les cellules endothéliales artérielles humaines.

In vivo, la protéine PTCHD4 était nettement élevée en immunohistochimie dans le poumon, le foie, le rein et le cœur de souris âgées de 90 semaines, ainsi que chez des souris progéroïdes Zmpste24−/− de 12 semaines, reproduisant le profil de marquage du p16INK4A. Des jeux de données de séquençage de l'ARN en cellule unique de poumon humain ont montré des proportions plus élevées de cellules AT2 positives pour PTCHD4 dans des échantillons de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) par rapport aux témoins, les cellules positives pour PTCHD4 présentant une expression plus élevée des marqueurs de sénescence et des scores de module SASP augmentés. L'expression de PTCHD4 a également corrélé positivement avec l'âge du donneur dans des jeux de données transcriptomiques pulmonaires humains, confirmant sa pertinence pour la biologie du vieillissement humain.

Des expériences fonctionnelles réalisées sur des MEFs knockout pour PTCHD4 (PTCHD4−/−) ont montré que la perte de PTCHD4 retardait substantiellement la sénescence réplicative : alors que les MEFs de type sauvage atteignaient un arrêt prolifératif quasi complet et une forte positivité à la SA-β-gal dès le passage 8, les MEFs PTCHD4−/− maintenaient leur capacité proliférative jusqu'au passage 14, moment auquel ils atteignaient finalement des marqueurs de sénescence équivalents. À l'inverse, la surexpression forcée de PTCHD4 dans de jeunes MEFs accélérait la sénescence dès le passage 5, avec une réduction de l'incorporation d'EdU, une augmentation de la SA-β-gal et une élévation de p53, p16 et IL-6. Dans le modèle de vieillissement murin au D-galactose, les souris déficientes en PTCHD4 présentaient des phénotypes de vieillissement réduits dans plusieurs tissus et, de manière cruciale, une médiane de survie prolongée par rapport aux témoins de type sauvage. Dans le modèle de fibrose pulmonaire à la bléomycine, la déficience en PTCHD4 réduisait le dépôt de collagène (coloration de Masson au trichrome), atténuait les signaux de sénescence et d'inflammation, et préservait la fonction pulmonaire par rapport aux souris de type sauvage.

Sur le plan mécanistique, l'équipe a découvert que PTCHD4 favorise l'activation d'AKT, une sérine/thréonine kinase centrale dans la voie PI3K–AKT–mTOR et un facteur connu de la sénescence cellulaire et du SASP. Les cellules PTCHD4−/− présentaient une phosphorylation réduite d'AKT, et la restauration pharmacologique de la signalisation AKT dans les cellules déficientes en PTCHD4 annulait les effets protecteurs anti-sénescence, établissant un lien causal entre PTCHD4 et l'axe AKT. Ces résultats positionnent PTCHD4 comme un régulateur transmembranaire en amont qui s'articule avec l'un des nœuds de signalisation les plus déterminants de la biologie du vieillissement, et suggèrent que cibler PTCHD4 — potentiellement avec des anticorps ou des petites molécules — pourrait supprimer la sénescence et le SASP avec une sélectivité supérieure aux approches pan-sénolytiques actuelles.