Une nouvelle voie de signalisation à l'origine de la fibrose hépatique dans la stéatose hépatique

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) touche des centaines de millions de personnes dans le monde et peut évoluer vers une cirrhose et un cancer du foie. La fibrose — accumulation de tissu cicatriciel — est le principal déterminant des résultats à long terme, mais aucun traitement ne cible directement et efficacement le processus fibrotique. Un seul médicament approuvé par la FDA (le resmetirom) existe, et il ne bénéficie qu'à environ 30 % des patients, ce qui souligne l'urgente nécessité de comprendre les mécanismes de la fibrose au niveau moléculaire.

Cette étude, publiée dans Science Advances, décode un circuit de signalisation jusqu'alors incomplet reliant l'activation immunitaire au remodelage fibrotique. À l'aide de systèmes de coculture hépatocytes-macrophages et d'une stimulation par IL-17A recombinante, les chercheurs ont démontré que l'IL-17A — produite non seulement par les cellules immunitaires, mais aussi par les hépatocytes dans des conditions de MASH — active les macrophages via la signalisation JNK/c-Jun pour réguler à la hausse l'expression de la chitinase 3-like 1 (CHI3L1, également connue sous le nom de YKL-40). Cela positionne CHI3L1 comme un effecteur en aval de l'environnement inflammatoire hépatique, plutôt que comme un simple marqueur passif.

CHI3L1, une fois sécrétée par les macrophages, se lie au récepteur IL-13Rα2 exprimé sur les cellules étoilées hépatiques (CEH) — le principal type cellulaire responsable de l'exécution de la fibrose dans le foie. Cette interaction active une cascade de signalisation p38 MAPK/ATF3 au sein des CEH, induisant la lipocaline-2 (LCN2), un médiateur pro-fibrotique qui favorise l'activation des CEH et le dépôt de matrice extracellulaire. La voie complète — IL-17A → CHI3L1 → IL-13Rα2 → LCN2 — a été validée dans des systèmes in vitro, ex vivo et in vivo.

Pour établir l'importance causale de cette voie, l'équipe a généré des modèles murins à invalidation génétique spécifique de certains types cellulaires : des souris à délétion spécifique de Chi3l1 dans les macrophages et des souris à délétion spécifique de Il13ra2 dans les CEH. Ces deux délétions génétiques ont nettement atténué l'inflammation hépatique et la fibrose dans des modèles murins de MASH, confirmant la nécessité de chacun des nœuds de cette voie. De manière cruciale, le traitement par des anticorps neutralisants anti-CHI3L1 a perturbé l'ensemble du circuit et amélioré significativement les résultats cliniques de la maladie, notamment en réduisant les marqueurs de fibrose, les scores d'inflammation hépatique et les paramètres de lésion hépatique.

Ces résultats recadrent CHI3L1 — déjà connu comme biomarqueur sérique corrélant avec la sévérité de la MASH — en tant que moteur mécanistique de la fibrogénèse et cible thérapeutique prioritaire. Le blocage par anticorps de CHI3L1 représente une stratégie potentiellement exploitable, et l'identification d'IL-13Rα2 comme récepteur fonctionnel sur les CEH ouvre des points d'intervention supplémentaires en aval. Bien que ces travaux soient pour l'instant limités aux modèles précliniques, ils fournissent une solide justification mécanistique pour le développement thérapeutique chez l'être humain.