Une nouvelle enzyme de méthylation de l'ARN protège les artères contre l'athérosclérose

L'athérosclérose — l'accumulation de plaques dans les artères — est la principale cause des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux, et l'âge l'accélère considérablement. Comprendre pourquoi les plaques se forment préférentiellement au niveau des courbes artérielles et des points de bifurcation, là où le flux sanguin est turbulent, est depuis longtemps une priorité. Cette étude dévoile une couche de contrôle surprenante et inédite : la modification chimique de l'ARN messager lui-même.

Une équipe multi-institutionnelle dirigée par des chercheurs de l'Université de Chicago, avec des collaborateurs de l'Université de Virginie, de l'Université nationale de Taïwan et de l'Université d'Europe orientale de Finlande, a identifié METTL7A comme une enzyme mécanosensible exprimée dans les cellules endothéliales — les cellules tapissant les vaisseaux sanguins. METTL7A ajoute une étiquette chimique appelée N7-méthylguanosine (m7G) à des sites internes de mRNA spécifiques. Lorsque le flux sanguin est régulier et protecteur, METTL7A est fortement exprimée. Lorsque le flux devient perturbé, comme aux points de bifurcation artériels propices aux plaques, l'expression de METTL7A chute brutalement.

L'équipe a montré que METTL7A stabilise les mRNA codant pour KLF4 et NFKBIA — deux protéines qui suppriment l'inflammation et maintiennent la santé vasculaire. En l'absence de METTL7A, ces transcrits protecteurs se dégradent plus rapidement, les cellules endothéliales s'activent et deviennent pro-inflammatoires, et l'athérosclérose s'accélère. Des souris présentant une délétion globale ou spécifique aux cellules endothéliales du gène Mettl7a1 ont développé des plaques significativement plus sévères, indépendamment des taux lipidiques sériques — ce qui signifie que cette voie fonctionne indépendamment du cholestérol.

Plus important encore, les chercheurs ont mis au point deux stratégies d'administration par nanoparticules pour restaurer METTL7A spécifiquement dans les cellules endothéliales. Ces deux approches — l'une reposant sur un plasmide DNA et l'autre sur un mRNA (utilisant un mRNA modifié au N1-méthylpseudouridine, similaire à la technologie des vaccins à mRNA) — ont nettement atténué la formation de lésions athérosclérotiques dans des modèles murins.

Pour la médecine de la longévité, ces travaux sont significatifs : ils définissent un nouveau mécanisme épitranscriptomique reliant le stress hémodynamique au vieillissement artériel, et apportent une preuve de concept pour des thérapeutiques mRNA ciblées contre les maladies cardiovasculaires. Les réserves incluent l'incertitude liée à la transposition des résultats de la souris à l'humain, ainsi que l'indisponibilité de l'article complet pour examen.