De nouveaux traceurs TEP ciblent la microglie activée pour détecter plus précocement l'inflammation cérébrale

La neuroinflammation chronique, pilotée par les cellules myéloïdes — microglie, macrophages et monocytes — est de plus en plus reconnue comme un facteur central de la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer (MA) et les pathologies apparentées. Pourtant, les biomarqueurs d'imagerie TEP existants, notamment la protéine de translocation 18 kDa (TSPO), souffrent d'une spécificité limitée pour la microglie activée, d'une faible plage dynamique entre les tissus sains et malades, et d'une incapacité à distinguer les états immunitaires délétères des états bénéfiques. Les cliniciens et les chercheurs se retrouvent ainsi sans outils fiables pour suivre en temps réel les réponses neuroinflammatoires maladaptatives.

Pour combler ce manque, des chercheurs ont identifié GPR84 — un récepteur couplé aux protéines G fortement surexprimé sur les cellules myéloïdes activées, mais non sur les cellules au repos — comme cible d'imagerie fonctionnellement spécifique. L'expression de GPR84 est induite par des stimuli pro-inflammatoires tels que le LPS et le TNF, mais pas par des signaux anti-inflammatoires comme l'IL-4 ; elle est fortement élevée dans les modèles murins et humains de MA autour des plaques d'amyloïde bêta. L'équipe a exploité la radiofluoration médiée par le cuivre pour synthétiser deux traceurs GPR84 marqués au ¹⁸F, [¹⁸F]MGX-110S et [¹⁸F]MGX-111S, via une voie de synthèse simplifiée en six étapes produisant des précurseurs esters de pinacol boronique et des standards de référence ¹⁹F, avec des rendements globaux d'environ 14,8–20,8 %.

Les deux traceurs ont montré une liaison spécifique aux cellules exprimant GPR84 humain in vitro, [¹⁸F]MGX-110S présentant une affinité de liaison, une sélectivité et un rapport signal-sur-bruit supérieurs. Chez des souris traitées au LPS pour modéliser l'inflammation systémique et la neuroinflammation, [¹⁸F]MGX-110S a détecté avec une haute sensibilité un signal GPR84 élevé dans les tissus inflammés. De manière déterminante, chez des souris transgéniques 5xFAD modélisant la MA, [¹⁸F]MGX-110S a surpassé l'imagerie TEP-TSPO, révélant une activation microgliale corrélée à la pathologie dans les régions corticales, hippocampiques et thalamiques. La validation immunohistochimique a confirmé que le signal du traceur était corrélé à la charge en cellules myéloïdes CD68+, attestant de sa spécificité pour les populations myéloïdes activées.

Les implications dépassent la maladie d'Alzheimer. GPR84 étant surexprimé dans un large éventail de pathologies inflammatoires — dont les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, la douleur neuropathique et l'accident vasculaire cérébral — [¹⁸F]MGX-110S pourrait constituer un agent d'imagerie à large applicabilité pour les maladies inflammatoires systémiques et du système nerveux central. Sa capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique intacte et à détecter l'activation microgliale à un stade précoce en fait un outil potentiel pour un diagnostic plus précoce, une stadification plus précise de la maladie et un suivi longitudinal des thérapies immunomodulatrices.

Les principales réserves concernent la dépendance de l'étude aux modèles murins, qui peuvent ne pas reproduire fidèlement la dynamique neuroinflammatoire humaine. Par ailleurs, le statut de récepteur « orphelin » de GPR84 signifie que sa biologie de signalisation n'est pas encore entièrement caractérisée, et la liaison hors-cible devra faire l'objet d'une évaluation rigoureuse dans de futures études chez l'humain. Néanmoins, ces travaux établissent une preuve de concept convaincante pour la TEP-GPR84 en tant que plateforme d'imagerie de la neuroinflammation de nouvelle génération.