Un nouvel analogue du FGF21, le zalfermin, présente un profil d'innocuité satisfaisant et des bénéfices lipidiques lors du premier essai chez l'homme

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) représente un besoin médical urgent non satisfait : jusqu'à 30 % des patients atteints de stéatose hépatique évoluent vers la MASH, qui peut progresser vers la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et le décès. Avec une seule pharmacothérapie actuellement approuvée de manière conditionnelle par la FDA, de nouveaux agents ciblant le dysfonctionnement métabolique sous-jacent sont indispensables. Le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) — une hormone sécrétée par le foie qui régule le métabolisme du glucose, des lipides et des acides aminés — s'est imposé comme une cible thérapeutique prometteuse, des données précliniques montrant des réductions de la graisse hépatique, du poids corporel, de l'insuline plasmatique et des lipides. Le zalfermin (anciennement NNC0194-0499) est conçu avec une alkylation par un diacide gras en C18 en position 180, ce qui le rend fortement lié à l'albumine, résistant au clivage protéolytique et dont la durée d'action est nettement plus longue que celle du FGF21 natif.

L'étude 1 (NCT03015207) était un essai de Phase I randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, à doses uniques croissantes, incluant 56 hommes en surpoids ou obèses en bonne santé (IMC 25,0–34,9 kg/m²), âgés de 22 à 55 ans, dans un site américain. Les participants ont été randomisés selon un ratio 3:1 pour recevoir du zalfermin sous-cutané (2, 6, 12, 24, 48, 96 ou 180 mg) ou un placebo, administré dans l'abdomen le matin. Les cohortes ont été dosées séquentiellement avec une revue de sécurité entre chaque palier d'escalade. L'étude 2 (NCT04722653) a inclus 42 hommes — 24 Japonais et 18 non-Asiatiques — ayant reçu des doses uniques de 12, 30 ou 96 mg afin d'évaluer les différences ethniques en termes de pharmacocinétique (PK) et de sécurité. Tous les participants ont été suivis pendant 36 jours avec des prélèvements sanguins rapprochés pour l'évaluation pharmacocinétique et pharmacodynamique (PD).

Le zalfermin a été bien toléré à tous les niveaux de dose dans les deux études. Les événements indésirables survenus sous traitement (TEAEs) étaient plus fréquents aux doses élevées, mais uniformément non graves. Les événements gastro-intestinaux — notamment les nausées, la diarrhée et l'inconfort abdominal — étaient les plus fréquents, conformément au profil de la classe médicamenteuse des agonistes du FGF21. Aucun décès n'est survenu et aucune toxicité dose-limitante n'a été identifiée. Les marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine, propeptide N-terminal du procollagène de type I, phosphatase alcaline osseuse et C-télopeptide) ont été évalués dans l'étude 1 en tant que critère de sécurité ; des modifications ont été observées, mais n'ont pas été jugées cliniquement préoccupantes aux doses uniques testées. Les anticorps anti-médicament ont été évalués dans les deux études.

La pharmacocinétique était proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la plage testée. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de zéro à l'infini (AUC0–inf) ont évolué de façon linéaire avec la dose, confirmant une exposition prévisible. Le délai pour atteindre la Cmax (tmax) était compris entre 24 et 54 heures après l'administration, ce qui correspond à une absorption sous-cutanée lente. La demi-vie sérique (t½) était d'environ 120 heures dans les deux études — soit plus du double de la demi-vie de 53 heures observée chez les macaques cynomolgus — ce qui appuie fortement un schéma posologique hebdomadaire chez l'homme. La clairance apparente (CL/F) et le volume de distribution apparent (V/F) étaient cohérents entre les cohortes. Les analyses en sous-groupes ethniques dans l'étude 2 n'ont révélé aucune différence cliniquement significative de PK entre les participants japonais et non-asiatiques, ce qui soutient une applicabilité à une large population.

Les résultats pharmacodynamiques étaient encourageants. Dans l'étude 1, des améliorations significatives du bilan lipidique plasmatique ont été observées : les triglycérides ont diminué et le cholestérol HDL a augmenté de manière dose-dépendante. Le cholestérol LDL, le cholestérol VLDL, le cholestérol total et le poids corporel ont également été évalués. La leptine, le récepteur soluble de la leptine, la glycémie à jeun, l'insuline, le peptide C, le glucagon et le HbA1c ont été surveillés en tant que critères métaboliques exploratoires. Ces améliorations lipidiques, observées dès une dose unique chez des sujets sains, témoignent d'une forte activité biologique et sont directement pertinentes au regard du fardeau cardiovasculaire et hépatique que le zalfermin vise à prendre en charge. Ces données justifient collectivement la progression vers des essais à doses multiples croissantes et des études de plus longue durée dans des populations atteintes de MASH et de maladies cardiométaboliques.