Une nouvelle molécule à double action augmente le NAD+ et active SIRT1 pour perturber les cellules cancéreuses

NAD+ est une molécule centrale dans le métabolisme énergétique, la réparation de l'ADN et le vieillissement. Deux acteurs clés de sa régulation — NAMPT, l'enzyme limitant la vitesse dans la voie de récupération du NAD+, et SIRT1, une déacétylase dépendante du NAD+ — sont tous deux impliqués dans la biologie du cancer et la longévité. La perturbation ou la modulation de ces cibles constitue un domaine actif de découverte de médicaments, mais les composés ne s'attaquent généralement qu'à l'une d'elles à la fois.

Dans cette étude, des chercheurs turcs et italiens ont eu recours à un criblage virtuel par pharmacophore — une méthode computationnelle permettant d'identifier des molécules correspondant aux caractéristiques structurelles nécessaires pour interagir avec une cible biologique — afin de rechercher des composés capables d'atteindre simultanément NAMPT et SIRT1. Ce criblage a permis d'identifier le composé F1 comme meilleur candidat.

Lors d'essais biochimiques, F1 a inhibé puissamment NAMPT (IC50 = 0,89 μM) tout en activant sélectivement SIRT1 (EC1.5 = 16,45 μM). Dans des cellules humaines de carcinome hépatocellulaire Hep3B, F1 a réduit la viabilité cellulaire (IC50 = 17,03 μM) par un mécanisme indépendant de p53, ce qui suggère qu'il pourrait être efficace même dans les cancers où p53 est muté — un facteur de résistance fréquent. Fait remarquable, malgré l'inhibition de NAMPT in vitro, le traitement par F1 a provoqué une augmentation dépendante du temps d'environ 1,5 fois du NAD+ intracellulaire et une élévation du rapport NAD+/NADH en l'espace de 24 heures, accompagnée d'une surexpression des protéines NAMPT et SIRT1 — traduisant une réponse cellulaire compensatoire. L'élévation du NAD+ combinée à l'activation de SIRT1 a conduit à une réduction marquée de l'acétylation globale de la lysine, reflétant une reprogrammation épigénétique et métabolique étendue.

Pour le domaine de la longévité, ces travaux sont remarquables car l'activation de SIRT1 et l'élévation du NAD+ sont toutes deux considérées comme des marqueurs de l'extension de l'espérance de vie en bonne santé. La capacité d'une seule molécule à atteindre ces deux objectifs — tout en présentant également une activité anticancéreuse — fait de F1 un squelette moléculaire particulièrement prometteur pour un développement ultérieur. Les réserves à émettre concernent le caractère préliminaire et in vitro de ces travaux, ainsi que l'indisponibilité de l'article complet pour consultation.