Les neurones renouvellent leurs mitochondries en produisant des mitochondries filles dépourvues d'ADN

Pourquoi c'est important : les neurones dépendent des mitochondries pour produire de l'ATP, synthétiser des lipides et tamponner le calcium. Les neurones sensoriels des ganglions rachidiens (DRG, pour dorsal root ganglion) émettent certains des axones les plus longs de l'organisme, jusqu'à environ 1,5 mètre chez l'être humain. Le maintien de l'ADN mitochondrial (mtDNA) est étroitement lié à la santé des mitochondries, et le déclin de l'intégrité mitochondriale est un thème central du vieillissement et de la neurodégénérescence. Pourtant, la manière dont le mtDNA est répliqué, exprimé et distribué dans des neurites situés à des centaines, voire des milliers de microns du corps cellulaire restait mal comprise.

Ce qui a été étudié : l'équipe a utilisé une imagerie à haute résolution, sur cellules vivantes et fixées, à l'échelle de la mitochondrie individuelle, dans des neurones DRG de souris en culture (identifiés grâce à un rapporteur tdTomato piloté par Pirt) et chez des larves de poisson-zèbre vivantes. Chez le poisson-zèbre, les chercheurs ont observé les axones sensoriels de la ligne latérale postérieure avec TFAM fluorescent (un marqueur des nucléoïdes) et POLG2 (une sous-unité de l'ADN polymérase). Ils ont cartographié le mtDNA grâce à des marquages SYBR Gold et TFAM. Ils ont mesuré le potentiel membranaire avec le TMRE et l'ATP avec Biotracker ATP, et marqué l'ADN et l'ARN néosynthétisés avec l'EdU et l'EU. Ils ont visualisé les ARNm par FISH (Ndufs2, d'origine nucléaire, et MT-ND1, codé par le mtDNA) et marqué les nouveaux peptides par puromycylation.

Principaux résultats : les mitochondries du soma étaient riches en mtDNA, mais 49 % des mitochondries des neurites n'avaient aucun mtDNA détectable. La densité de mtDNA augmentait avec la distance au soma et culminait entre 40 et 80 microns, la zone où les ramifications des neurites sont les plus fréquentes. Les mitochondries mobiles se déplaçaient dans les deux directions, tandis que les mitochondries contenant du mtDNA étaient stationnées de façon stable aux points de ramification collatérale. Ces mitochondries situées aux points de ramification présentaient des signaux TMRE et de capteur d'ATP plus élevés que les autres mitochondries du même neurite. Le TMRE diminuait sous l'effet de la roténone ou du FCCP, ce qui indique que le potentiel dépend de la fonction du complexe I. Les mitochondries des points de ramification étaient également enrichies en marquage EdU et EU, sensible à l'inhibition de POLRMT : elles synthétisent donc activement le mtDNA et le transcrivent. Les ARNm de Ndufs2 et de MT-ND1 colocalisaient entre eux et avec TOM20 aux points de ramification, et les foyers de peptides néosynthétisés marqués à la puromycine recouvraient des mitochondries, y compris aux points de ramification. Cela suggère une biogenèse locale et coordonnée du complexe I. Le texte fourni s'interrompt pendant la partie sur les méthodes chez le poisson-zèbre. Selon le résumé, le travail in vivo a confirmé ce positionnement. Le résumé indique aussi que ces mitochondries se divisent de façon asymétrique, en libérant des mitochondries filles très mobiles dépourvues de mtDNA, et que cette division rétablit le potentiel membranaire de la mitochondrie parente. Les mitochondries axonales fusionnent rarement ou partagent rarement le contenu de leur matrice, ce qui expliquerait comment les mitochondries filles conservent des compositions distinctes.

Implications : les données appuient un modèle selon lequel les points de ramification des neurites hébergent des mitochondries à renouvellement autonome, dédiées à la biogenèse. Elles produisent en continu des mitochondries dépourvues de génome qui circulent le long de l'axone, de sorte que la diversité mitochondriale suit la topologie des neurites. Ces résultats pourraient éclairer la façon dont surviennent les neuropathies périphériques, les maladies mitochondriales et le déclin neuronal lié à l'âge lorsque ce renouvellement local fait défaut.

Réserves : il s'agit d'un préprint bioRxiv, qui n'a pas encore été évalué par des pairs. Le travail a été réalisé sur des neurones de souris en culture et des larves de poisson-zèbre, sans données humaines ni données sur le vieillissement. Les résultats sur la division asymétrique et le rajeunissement ne sont décrits ici qu'à partir du résumé, le texte intégral fourni étant tronqué. Les conséquences fonctionnelles d'une perturbation de ce système n'apparaissaient pas dans le texte disponible.